Editor asesor
P. Jay Pasricha, MD
Jefe, División de Gastroenterología y Hepatología
Profesor de Medicina, Anatomía y Neurociencias e Ingeniería Biomédica
University of Texas Medical Branch
Galveston, Texas
En su mayoría, las investigaciones sobre el uso de las neurotoxinas botulínicas (NTBo) en los trastornos del músculo liso se han centrado en las aplicaciones gastrointestinales y urológicas. En los trastornos gastrointestinales, la NTBo ha encontrado aplicación terapéutica en la acalasia del cardias, la fisura anal crónica, la disfunción del esfínter de Oddi y una diversidad de otros desórdenes. El tratamiento con NTBo en urología ha sido evaluado para trastornos como la disinergia del detrusor y esfínter vesicales y la vejiga hiperactiva con tenesmo vesical resistente al tratamiento. En todos estos trastornos, el fundamento de la aplicación de la NTBo descansa en su acción inhibidora sobre la neurotransmisión colinérgica en fibras que inervan el tejido muscular liso. Basándose en registros históricos sobre el botulismo y en los resultados obtenidos in vitro, que demuestran que la NTBo bloquea la transmisión colinérgica en el sistema nervioso mientérico, Pasricha y colaboradores investigaron el efecto de la NTBo en el músculo liso gastrointestinal en un modelo animal in vivo (Pasricha y cols., 1993). Estas investigaciones demostraron que la NTBo es un potente inhibidor del tono del esfínter esofágico inferior en reposo y sentó las bases para los primeros ensayos clínicos de la NTBo en los trastornos espásticos del aparato gastrointestinal (Pasricha y cols., 1994; Pasricha y cols., 1995), así como para su aplicación posterior en el músculo liso de otras regiones, especialmente en problemas de las vías urinarias como la vejiga hiperactiva y trastornos relacionados.
La capacidad de la NTBo para relajar al músculo liso hiperactivo de los esfínteres ha sido aprovechada en el tratamiento de la acalasia, la fisura anal crónica, la gastroparesia y los síndromes dolorosos poscolecistectomía, entre otras aplicaciones. Estos usos de la NTBo representan un enfoque novedoso para el manejo de problemas de motilidad de tipo espástico en gastroenterología.
La acalasia es uno de los trastornos primarios de la motilidad esofágica mejor caracterizados, asociado con anomalías de la relajación del esfínter esofágico inferior (EEI) y con problemas de deglución y de peristaltismo anormal o ausente en el cuerpo del esófago (Garofalo y Pofahl, 2002; St. Peter y Swain, 2003). La etiología de esta enfermedad es aún desconocida, pero se cree que está relacionada con una pérdida selectiva de neuronas inhibidoras posganglionares del plexo mientérico esofágico y del EEI, a la vez que persisten las neuronas excitadoras colinérgicas posganglionares (Garofalo y Pofahl, 2002; Mikaeli y cols., 2004). Esto traería como consecuencia un desequilibrio patológico en la liberación de neurotransmisor, que explicaría el excesivo grado de contracción del EEI y su incapacidad para relajarse. Los síntomas habituales de la acalasia son disfagia (82% a 100%), regurgitación (56% a 97%), pérdida de peso (30% a 91%), dolor torácico y acidez. También pueden presentarse síntomas como vómitos, reflujo, sensación de ahogo y tos (Garofalo y Pofahl, 2002; St. Peter y Swain, 2003; Kaufman y Oelschlager, 2005). El diagnóstico se realiza sobre la base de signos radiográficos, histológicos y manométricos combinados con los síntomas y signos clínicos (St. Peter y Swain, 2003). El estudio radiográfico con deglución de bario generalmente muestra una estenosis con afinamiento suave del esófago distal y dilatación proximal (véase la figura).
Figura. Estudio con deglución de medio de contraste que revela dilatación del cuerpo del esófago a 53 mm y una unión gastroesofágica estrecha de 4 mm. Estos son signos clásicos del paciente con acalasia. Reproducido con permiso de St. Peter SD, Swain JM. Achalasia: a comprehensive review. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2003;13:227-240.
Los estudios de manometría esofágica muestran ausencia de peristaltismo en el cuerpo esofágico y relajación incompleta o ausente del EEI. Cuando es posible examinar muestras quirúrgicas, característicamente se observa una pérdida de las neuronas entéricas en el esófago, que afecta de forma especialmente alta a las células ganglionares inhibidoras del plexo mientérico (St. Peter y Swain, 2003; Mikaeli y cols., 2004).
Ninguno de los tratamientos actuales para la acalasia revierte los procesos neuropatológicos subyacentes ni la aperistalsis asociada con las anomalías de la relajación del EEI. El objetivo terapéutico es reducir la contracción del EEI y aliviar los síntomas al facilitar el vaciamiento del esófago por acción de la gravedad. Las opciones actuales de tratamiento incluyen agentes farmacológicos, dilatación neumática con balón, inyección intraesfinteriana de toxina botulínica, miotomía quirúrgica abierta y cirugía mínimamente invasiva (Hoogerwerf y Pasricha, 2001; Garofalo y Pofahl, 2002; Martínek y Špičák, 2003; Mikaeli y cols., 2004; Kaufman y Oelschlager, 2005). El tratamiento farmacológico de la acalasia tiene como objetivo disminuir el tono del EEI o presión en reposo, y producir de ese modo un alivio de la obstrucción funcional. Los agentes farmacológicos sistémicos más comúnmente empleados son los bloqueadores de los canales de calcio y los nitratos de acción prolongada. Otros agentes de uso menos frecuente son los fármacos anticolinérgicos (atropina, diciclomina, bromuro de cimetropio), los agonistas betaadrenérgicos (terbutalina), y la teofilina. Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipino, dinitrato de isosorbida) inhiben la contracción del músculo liso y han demostrado proporcionar alivio sintomático en el 53% al 87% de los pacientes con acalasia. Sin embargo, hay varios problemas que representan una barrera para el uso de estos agentes farmacológicos, como la disfagia persistente, su baja eficacia a largo plazo y los efectos secundarios como cefalea, hipotensión y edema de los pies (Hoogerwerf y Pasricha, 2001; Garofalo y Pofahl, 2002). Los nitratos de acción prolongada relajan el músculo liso gastrointestinal mediante el aumento del óxido nítrico y una acción relajante sobre el EEI normalmente contraído. La potencia de estos medicamentos para relajar el EEI es mayor que la de los bloqueadores de los canales de calcio, pero no son tan bien tolerados como éstos (Kaufman y Oelschlager, 2005).
La dilatación neumática endoscópica con balón es el tratamiento no quirúrgico más ampliamente utilizado para la acalasia (Garofalo y Pofahl, 2002; Kaufman y Oelschlager, 2005). Si bien este procedimiento no mejora la relajación del EEI, reduce la presión de reposo del EEI. El tratamiento puede tener una alta eficacia a corto plazo (un estudio prospectivo en 16 pacientes demostró una tasa de remisión del 94% a los 8 meses [Johnston y cols., 1992]), pero las tasas de remisión caen notablemente a largo plazo. En un estudio, el tratamiento fue eficaz en el 80% de los pacientes después de 1 a 4 dilataciones, con una tasa de remisión del 51% a los 5 años (Ponce y cols., 1996). Otro ensayo clínico prospectivo de los resultados de una sola dilatación en 40 pacientes, y de 2 a 3 dilataciones en otros 10 pacientes, comunicó una tasa de remisión a corto plazo (<1 año) del 83% y una tasa de remisión del 67% a los 2 a 7 años (Boztas y cols., 2005). Un estudio prospectivo reciente en 54 pacientes tratados con una única dilatación neumática demostró una tasa de remisión del 40% a los 5 años; la repetición de las dilataciones mejoró muy poco la respuesta clínica (Eckardt y cols., 2004). Otro estudio reciente de larga duración comunicó una tasa de éxito del 74% y 62% a los 5 y a los 19 años, respectivamente, pero a 14 pacientes (20%) se les efectuó un segundo procedimiento a los 7 meses, y 13 de ellos recibieron dilataciones adicionales dentro de los primeros 2 años; 5 pacientes (7,5%) requirieron además tratamiento quirúrgico y endoscópico. Hubo 3 perforaciones (4,5%), pero sin mortalidad (Chan y cols., 2004). El índice global de perforación esofágica, una complicación importante de este procedimiento, fue del 2,0% al 6,4% (Garofalo y Pofahl, 2002).
El método que proporciona el alivio más permanente de la acalasia es la miotomía del EEI, un procedimiento que puede efectuarse a cielo abierto o mediante laparoscopia. Los procedimientos abdominales o torácicos abiertos han demostrado una eficacia a largo plazo en más del 80% de los pacientes (Garofalo y Pofahl, 2002). Con eficacia comparable y menor morbilidad asociada, la miotomía laparoscópica es hoy en día el procedimiento de elección. Aunque los resultados a corto plazo de la miotomía son extraordinarios, es necesario realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientes para controlar la aparición de reflujo gastroesofágico (RGE), que es relativamente común aun con el uso de funduplicatura parcial como técnica antirreflujo. En un estudio reciente, se observó RGE patológico en el 48% de los pacientes con acalasia que habían sido sometidos a una miotomía, y en el 9% de los pacientes sometidos a miotomía más funduplicatura de Dor, uno de los procedimientos antirreflujo comúnmente empleados (Richards y cols., 2004).
La inhibición de la liberación de acetilcolina inducida por la NTBo contrarresta el desequilibrio de exceso de estimulación colinérgica responsable de mantener la contracción del EEI e impedir su relajación. En el transcurso de la última década, numerosos estudios han evaluado la eficacia de las inyecciones de NTBo en el tratamiento de la acalasia. La NTBo se considera un tratamiento paliativo, de corto plazo, puesto que el efecto de la toxina es reversible. Por consiguiente, el tratamiento de la acalasia con NTBo requiere inyecciones repetidas.
En la década de los 90 se publicaron una serie de revisiones sistemáticas, basadas en datos comprobables, en las que se analizaron todos los tratamientos empleados para la acalasia. Estas revisiones concluyeron que los nitratos, el nifedipino y la toxina botulínica eran las opciones de tratamiento farmacológico mejor estudiadas y más efectivas. La aplicación de un solo tratamiento con NTBo demostró eficacia terapéutica de corto plazo en aproximadamente el 85% de los pacientes con acalasia. Sin embargo, los efectos fueron transitorios, con una eficacia del 30% al 60% al cabo de 1 año, y muchas veces fue necesario repetir el tratamiento. Cuando se emplearon en dosis comparables, no se observaron diferencias de eficacia entre dos formulaciones de la NTBo tipo A (NTBo-A) que se comercializaban en ese momento. De los tratamientos no farmacológicos revisados, la dilatación neumática se asoció con un riesgo del 3% de perforación, y la morbilidad asociada con la toracotomía se consideró una gran limitación de la miotomía; no obstante, la morbilidad quirúrgica se redujo cuando el procedimiento se efectuó laparoscópicamente (Bassotti y Annese, 1999; Spiess y Kahrilas, 1998).
Los estudios clínicos sobre el tratamiento de la NTBo para la acalasia comprenden estudios de diseño abierto, estudios aleatorizados controlados con placebo y comparaciones con otros tratamientos (p. ej., la dilatación neumática). En la década de los 90 se realizaron una serie de estudios clínicos. En un ensayo clínico aleatorizado, de diseño doble ciego, controlado con placebo, realizado en 21 pacientes, aquellos pacientes que recibieron 80 unidades (U) de NTBo mostraron una disminución significativa en la puntuación promedio de los síntomas con respecto a los valores basales (P=0,002), mientras que los que recibieron placebo no presentaron cambios. La totalidad de los 21 pacientes recibieron NTBo en algún momento, y a los 6 meses, 14 pacientes (74%) aún presentaban remisión, 11 de ellos tras una sola inyección (Pasricha y cols., 1995). En otro estudio prospectivo en 55 pacientes, la respuesta inicial a la NTBo fue del 75%. Al sexto mes, el 60% de los pacientes manifestaban una mejoría clínica, obtenida con una sola inyección en 27 de los 33 pacientes (Cuillière y cols., 1997). En general, los estudios que examinaron la eficacia a largo plazo (12 meses o más) mostraron una mayor recurrencia de los síntomas clínicos en los pacientes que recibieron NTBo en comparación con los que fueron tratados con dilatación neumática (Muehldorfer y cols., 1999; Vaezi y cols., 1999). Sin embargo, en algunos estudios sobre la NTBo se obtuvieron muy buenos resultados en ciertos subgrupos. En un estudio prospectivo en 20 pacientes de 60 o más años de edad con megaesófago tortuoso o divertículos epifrénicos, afecciones que incrementan el riesgo de la endoscopia, se observó una respuesta clínica en el 80% de los pacientes a las 6 semanas, y tras recibir múltiples inyecciones, ésta se mantuvo en el 70% al cabo de un seguimiento cuya mediana fue de 2 años (rango: 5 a 48 meses) (Wehrmann y cols., 1999). En todos los estudios se observó en general un perfil favorable de efectos secundarios de la NTBo. (El dolor torácico pasajero fue un efecto secundario menor atribuible al efecto en sí del volumen inyectado [Gui y cols., 2003].)
En ensayos clínicos más recientes, se generó una amplia diversidad de resultados con el uso de diferentes dosis, inyecciones repetidas y diferentes sitios de inyección. En general, la respuesta a corto plazo es muy buena, pero la eficacia disminuye con el transcurso del tiempo cuando no se repiten las inyecciones (tabla 1).
Tabla 1. Estudios clínicos recientes sobre el tratamiento de la acalasia con NTBo.
| Autores | Diseño del estudio | N | Dosis total (U) | Resultado clínico |
| Annese y cols., (2000) | EA | 118 | 50; 100, con 2a de 100 a los 30 días en pacientes que respondieron; o 200 | 82% de pacientes con respuesta en 1 mes; la tasa de remisión a los 24 meses fue significativamente mayor en pacientes con respuesta que recibieron 2 inyecciones de 100 U con un intervalo de 30 días que en los pacientes con respuesta que recibieron 50 ó 200 U una sola vez (68% frente a 29% y 27%, respectivamente; P<0,04) |
| D’Onofrio y cols., (2000) | DA | 19 | 100 | 90% de respuesta inicial (14 después de 1 inyección; 3 después de 2 inyecciones); 74% de remisión a los 12 meses (4 después de la 2a inyección) |
| Mikaeli y cols., (2001) | EA | 20 | 200 | 65% remisión al cabo de 1 mes; 25% a los 6 meses; 15% a los 12 meses |
| Ghoshal y cols., (2001) | EA | 7 | 60-80 | 86% mejoraron al cabo de 1 semana, con recidiva en 5 de 7 pacientes a las 8, 20, 24 y 41 semanas |
| Martínek y Špičák (2003) | DA | 16 | 100 | 100% de pacientes con respuesta al cabo de 1 semana; 81% de respuesta sostenida a los 3 meses; intervalo de 17 meses libre de síntomas |
| Bansal y cols., (2003) | DC, EA | 16 | 80 | 75% de respuesta clínica a las 3 semanas; 38% asintomáticos a los 15 meses |
| Zaninotto y cols., (2004a) | EA | 40 | 100 | 100% de respuesta inicial; 60% asintomáticos a los 12 meses; 34% a los 24 meses |
DA = diseño abierto; DC = doble ciego; EA = ensayo aleatorizado; N = número de pacientes.
Estos estudios demostraron que el tratamiento con NTBo puede proporcionar alivio a corto plazo de los síntomas de la acalasia en la mayoría (65% a 100%) de los pacientes (Gui, y cols., 2003; Brisinda y cols., 2004). La eficacia a largo plazo de la NTBo en la acalasia está siendo investigada actualmente. Si bien varios estudios sugieren que los efectos de la NTBo a largo plazo son inferiores a los de la dilatación neumática y de la cirugía (Ghoshal y cols., 2001; Mikaeli y cols., 2001; Bansal y cols., 2003; Zaninotto y cols., 2004a), otros estudios indicaron que la obtención de una eficacia óptima con la NTBo puede requerir inyecciones repetidas (Annese y cols., 2000; D’Onofrio y cols., 2000), y hubo también estudios que indicaron que un solo tratamiento con NTBo es eficaz para proporcionar efectos duraderos (Martínek y Špičák, 2003; Friedenberg y cols., 2004). Los resultados de algunos estudios sugieren que ciertos grupos de pacientes podrían ser mejores candidatos que otros para el tratamiento con NTBo. En un estudio se observó que la presencia de acalasia vigorosa era un factor de predicción independiente de la respuesta (Annese y cols., 2000). En otro estudio se observó que la NTBo era ineficaz en pacientes en los que la presión del EEI era normal, pero en este caso se recomendó el uso de la toxina como la alternativa de elección para el tratamiento de pacientes de alto riesgo, en vista de la ausencia de efectos secundarios graves tras 28 inyecciones (D´Onofrio y cols., 2000). En coincidencia con los resultados del estudio de Wehrmann y colaboradores (1999), otro estudio sugirió que la NTBo podría ser un tratamiento útil en pacientes con megaesófago y/o divertículos epifrénicos, en los cuales los intentos de emplear dilatación neumática fracasaron o ésta causó complicaciones, sobre todo en los pacientes en los que la cirugía representa un riesgo (Ghoshal y cols., 2001). Otros estudios recomendaron la NTBo en pacientes no aptos para cirugía o como una terapia "puente" para tratamientos endoscópicos o quirúrgicos (Bansal y cols., 2003; Zaninotto y cols., 2004a). Todos los estudios sobre el tratamiento de la acalasia con NTBo señalaron que la NTBo fue en general segura y que produjo efectos secundarios mínimos. En resumen, el tratamiento con NTBo proporciona una alternativa terapéutica importante para aquellos pacientes con acalasia que no pueden tolerar o no desean someterse a procedimientos más invasivos.
El Dr. Pasricha analiza los estudios clínicos sobre la neurotoxina botulínica en la acalasia. Entre las características destacables del tratamiento con NTBo se encuentra la duración del efecto terapéutico. El Dr. Pasricha también analiza la seguridad de la NTBo y su papel como tratamiento paliativo en un trastorno crónico.
La fisura anal crónica idiopática es un trastorno común que se acompaña de dolor y que se caracteriza por la presencia de una úlcera bien circunscrita en la parte distal del canal anal, con síntomas que duran más de 2 meses (Maria y cols., 1998a; Maria y cols., 1998b). La fisura anal crónica (FAC) es consecuencia de la contractura del esfínter anal interno y normalmente se asocia con dolor causado por espasmo del esfínter. Además del dolor, estas fisuras generalmente se manifiestan por hemorragias de pequeñas cantidades de sangre de color rojo brillante pero se acompañan de estreñimiento en sólo el 20% de los pacientes aproximadamente (McCallion y Gardiner, 2001).
Para las fisuras anales se han empleado tratamientos que reducen la presión del esfínter interno e incrementan el riego sanguíneo (Arroyo y cols., 2005). El alivio del espasmo se ha asociado con alivio del dolor y curación de la fisura sin recurrencia (Nelson, 2004). Para aliviar el espasmo, en la mayoría de los casos se ha recurrido a tratamientos quirúrgicos de varios tipos, como la dilatación, la esfinterotomía lateral abierta, la esfinterotomía lateral cerrada, la esfinterotomía de la línea media posterior y, en menor medida, el recubrimiento de la fisura con un colgajo dérmico (Nelson, 2004). La esfinterotomía debilita de forma permanente el esfínter interno y tiene una tasa de éxito superior al 90%, pero está asociada con mayores índices de incontinencia, lo que ha motivado la búsqueda de tratamientos médicos alternativos (Nelson, 1999; Arroyo y cols., 2005). Las opciones terapéuticas no quirúrgicas de la FAC incluye el uso tópico de pomadas a base de nitroglicerina para promover la cicatrización mediante el incremento de la irrigación sanguínea local y el uso de NTBo. Sin embargo, la cefalea es un efecto secundario común de la nitroglicerina. En un estudio, se obtuvo la curación de la fisura anal en el 60% de los pacientes que recibieron nitroglicerina tópica, pero el 49% de ellos tuvo cefaleas (Jonas y cols., 2002a).
Una revisión sistemática basada en datos comprobables de los tratamientos disponibles para la FAC determinó que la NTBo tuvo efectos curativos superiores al de un placebo o a los de la aplicación tópica de nitroglicerina (Jonas y Scholefield, 2002b). Otra revisión, que destacó especialmente los resultados de un estudio de Brisinda y colaboradores de 1999, también concluyó que la NTBo es más eficaz que la nitroglicerina tópica en la curación de FAC y que la NTBo es ventajosa en comparación con el tratamiento quirúrgico porque tiene menor cantidad de complicaciones a largo plazo y hace innecesaria la hospitalización del paciente (Brisinda, 1999; McCallion y Gardiner, 2001).
La eficacia de la NTBo en el tratamiento de la FAC ha sido evaluada en numerosos estudios clínicos, que van desde ensayos de diseño abierto hasta estudios aleatorizados, controlados con placebo o controlados con un tratamiento activo de referencia. Los estudios realizados en los años 90 evaluaron la seguridad y la eficacia de la NTBo en el tratamiento de la FAC, y demostraron tasas de éxito que varían entre 44% y 100% (Maria y cols., 1998a; Maria y cols., 1998b; Jost, 1997; Brisinda y cols., 1999; Minguez y cols., 1999, Madalinski y cols., 1999). La NTBo-A demostró una eficacia superior a la del placebo o a la de la nitroglicerina. Es más, no se observaron efectos adversos en los pacientes tratados con NTBo en comparación con los que recibieron nitroglicerina, muchos de los cuales experimentaron cefaleas de grado moderado a intenso (Brisinda y cols., 1999).
Unos estudios más recientes comunicaron la superioridad terapéutica, a las 6 semanas, del uso de NTBo seguida de la aplicación tópica de dinitrato de isosorbida tres veces al día, en comparación con el uso de la inyección de NTBo sola (Lysy y cols., 2001), y una mayor eficacia de la NTBo comparada con la pomada con lidocaína, en el tratamiento de pacientes con FAC (Colak y cols., 2002). Otro estudio aleatorizado de diseño doble ciego en pacientes con FAC comunicó que el uso de dosis más altas de NTBo produjo una mayor tasa de éxito y resultados terapéuticos más tempranos, sin aumento de las complicaciones ni de los efectos secundarios (Brisinda y cols., 2002) (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios clínicos recientes sobre el tratamiento de la fisura anal crónica con NTBo.
| Autor | Diseño del estudio | N | Dosis total (U) | Resultado clínico |
| Lysy y cols., (2001) | EA | 30 | 20 | A las 6 semanas, la eficacia de la NTBo más dinitrato de isosorbida tópico fue mayor que la de la NTBo sola (66% frente a 20%) |
| Brisinda y cols., (2002) | EA, DC | 150 | 20/30 | Resultados terapéuticos más tempranos y mayor tasa de éxito con dosis más altas de NTBo |
| Colak y cols., (2002) | EA | 62 | 25 | La NTBo fue más efectiva que la pomada de lidocaína (71% frente a 21% de epitelización completa, respectivamente) |
| Siproudhis y cols., (2003) | DCCP | 45 | 100 (Dysport®*) | No hubo diferencias de eficacia entre la NTBo y el placebo |
| Godevenos y cols., (2004) | DA | 45 | 20 | Superior curación completa con inyecciones repetidas de NTBo |
DA = diseño abierto; DC = doble ciego; DCCP = doble ciego, controlado con placebo; EA = ensayo aleatorizado; N = número de pacientes.
* Todos los otros estudios utilizaron BOTOX®.
Otro estudio reciente determinó que la eficacia a largo plazo requirió la aplicación repetida de inyecciones de NTBo (Godevenos y cols., 2004). En este estudio, 45 pacientes recibieron inyecciones de NTBo (20 U) en el esfínter anal. Dos meses después de la primera inyección, el dolor posdefecación había desaparecido y se había obtenido una completa curación en 8 pacientes, y el dolor fue menor en los 37 pacientes restantes, que posteriormente recibieron una segunda inyección (25 U). Dos meses más tarde, las fisuras anales habían curado completamente en 27 de estos pacientes. Estos autores sugieren que es necesario hacer un seguimiento a largo plazo para evaluar la tasa de recurrencia de la fisura anal.
En contraste con los estudios que respaldan la eficacia de la NTBo en el tratamiento de la FAC, un estudio reciente en pacientes que recibieron 100 U de la formulación Dysport de NTBo-A informó que no hubo diferencias de eficacia, efectos adversos o recurrencia entre los pacientes que recibieron una única inyección de NTBo o el placebo, en ningún momento durante el seguimiento (Siproudhis y cols., 2003).
Varios estudios han examinado la eficacia a largo plazo de la NTBo en el tratamiento de la FAC. Los estudios de seguimiento a largo plazo en pacientes tratados con NTBo determinaron que hubo resultados clínicos exitosos durante 42 meses, aunque algunos pacientes requirieron inyecciones adicionales (Jost, 2002; Minguez y cols., 2002; Arroyo y cols., 2005). El incremento del riesgo de recurrencia de fisuras anales se asoció con la localización anterior de la fisura, la mayor duración de la enfermedad, la necesidad de repetir la inyección, el uso de una dosis total más alta para lograr la curación definitiva, y la menor reducción de la presión máxima de contracción voluntaria después de la inyección (Minguez y cols., 2002). Más recientemente, Arroyo y colaboradores analizaron la efectividad y la morbilidad de la NTBo en el tratamiento de la fisura anal crónica en 100 pacientes a lo largo de 3 años de seguimiento. Estos autores identificaron un subgrupo de pacientes en los que hubo factores clínicos (síntomas de más de 12 meses de duración) y manométricos (presión de reposo media persistentemente elevada) asociados con un mayor índice de recurrencia de las fisuras. Los autores sugieren que se considere a la NTBo como la primera opción de tratamiento en pacientes con FAC y factores de riesgo de incontinencia, y el uso de inyecciones repetidas de NTBo en aquellos pacientes con factores de riesgo para la recurrencia de la fisura.
La disfunción del esfínter de Oddi es un trastorno poco frecuente, caracterizado por dolor abdominal alto recurrente, generalmente de origen biliar o pancreático (Mandal y Robinson, 2001). En general, este trastorno afecta del 10% al 20% de los pacientes que han sido sometidos a una colecistectomía (Brisinda y cols., 2004; Gui y cols., 2003; Linder y cols., 2002; Mandal y Robinson, 2001; Sherman y Lehman, 2001). El diagnóstico normalmente de realiza a partir de la presión basal elevada del esfínter (≥40 mm Hg). Este trastorno puede ocasionar pancreatitis, dolor crónico en el hipocondrio derecho y elevación de los valores obtenidos en las pruebas hepáticas (Friedenberg y cols., 2004). La esfinterotomía endoscópica ha sido el tratamiento estándar para la disfunción del esfínter de Oddi (Wehrmann y cols., 1998). Sin embargo, en estudios recientes se ha demostrado que la inyección endoscópica de NTBo en la ampolla de Vater es un procedimiento seguro que reduce la presión del esfínter de Oddi y proporciona alivio de corto plazo en aproximadamente el 80% de los pacientes con disfunción de dicho esfínter pancreático (Wehrmann y cols., 2000).
Wehrmann y colaboradores observaron que la respuesta terapéutica a la NTBo fue predictiva de un resultado clínico exitoso de la esfinterotomía endoscópica en pacientes con disfunción del esfínter de Oddi y que, por consiguiente, ofrecería una herramienta diagnóstica útil para la selección de los pacientes con más alta probabilidad de beneficiarse con la esfinterotomía. Si la reducción de la presión en el esfínter no consigue aliviar el dolor del paciente, es posible que la disfunción del esfínter de Oddi no sea la causa de los síntomas, en cuyo caso es improbable que se obtengan resultados clínicos satisfactorios con la esfinterotomía (Wehrmann y cols., 1998; Wehrmann y cols., 2000).
Un estudio reciente examinó la posibilidad de que la inyección de NTBo pudiera ser utilizada para reducir la hipertensión del esfínter pancreático después de la esfinterotomía biliar, y de ese modo reducir la incidencia de pancreatitis inducida por el procedimiento (Gorelik y cols., 2004). Después de la esfinterotomía, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un grupo que recibió inyecciones de NTBo en el esfínter pancreático o a un grupo que recibió una inyección control (solución salina) en la luz duodenal. En el grupo de inyección control, el 43% de los pacientes desarrollaron pancreatitis, en comparación con el 25% de los pacientes del grupo que recibió NTBo, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos. Se requieren estudios adicionales para determinar la validez de estos resultados.
Los resultados de varios estudios de diseño abierto con pocos pacientes sugieren que la NTBo puede mejorar los síntomas de la gastroparesia, un trastorno de la motilidad gástrica que produce un retraso del vaciamiento del estómago (Lacy y cols., 2002; Miller y cols., 2002a; Ezzedine y cols., 2002). El uso de la NTBo en este trastorno se fundamenta en la hipótesis de que la inyección de NTBo en el esfínter pilórico podría reducir la resistencia pilórica y, por consiguiente, mejorar los síntomas. Otros estudios indican que la NTBo podría ser útil en los síndromes de disfunción espástica de la motilidad esofágica, distintos a la acalasia, debido a su capacidad de reducir el tono muscular en los tejidos tratados. Sin embargo, los estudios en esta área han sido de pequeña escala y no controlados (Zhao y Pasricha, 2003). Una serie de estudios de casos han evaluado a la NTBo en el tratamiento de la disfagia cricofaríngea, un trastorno caracterizado por la apertura incompleta o incoordinada del esfínter esofágico superior durante la fase faríngea de la deglución (Zhao y Pasricha, 2003). Si bien los resultados preliminares de estos estudios de casos parecen prometedores, aún no se han realizado ensayos controlados.
Varios otros potenciales usos terapéuticos de la NTBo en gastroenterología merecen ser objeto de nuevas investigaciones. Entre ellos, se podrían mencionar la disfagia orofaríngea (Schonweiler y Rapp, 2005; Zaninotto y cols., 2004b), el dolor torácico de origen no cardíaco (Wong y Fass, 2004; Miller y cols., 2002b), el espasmo pilórico posquirúrgico (Wiesel y cols., 1997), el estreñimiento obstructivo (Maria y cols., 2001; Ron y cols., 2001), el estreñimiento de la enfermedad de Hirschsprung (Langer y Birnbaum, 1997; Minkes y Langer, 2000), el síndrome del intestino irritable y la proctalgia fugaz (Hansen, 2003; Katsinelos y cols., 2001). Recientemente se realizaron experimentos en animales que sugieren que las propiedades inhibidoras de la NTBo sobre el músculo liso voluntario e involuntario también podrían ser aprovechadas para el tratamiento de la obesidad: en un estudio en el que las ratas inyectadas con toxina botulínica perdieron peso se postuló que el vaciamiento gástrico lento produjo saciedad y, en consecuencia, redujo la ingesta de alimentos (Gui y cols., 2000). Posteriormente, en un estudio en ratas controlado con placebo se interpretó que la reducción de la ganancia de peso después de la inyección de NTBo estaba relacionada con alteraciones de la capacidad de digestión causadas por la inhibición de la secreción ácida gástrica y por otros mecanismos (Runfola y cols., 2003). A medida que la gama de indicaciones de la NTBo se amplía, se requieren nuevos ensayos clínicos controlados para establecer su seguridad y eficacia en distintos trastornos.
Referencias y lecturas adicionales
Annese V, Basciani M, Borrelli O, Leandro G, Simone P, Andriulli A. Intrasphincteric injection of botulinum toxin is effective in long-term treatment of esophageal achalasia. Muscle Nerve. 1998;21:1540-1542.
Annese V, Bassotti G, Coccia G, et al. A multicentre randomised study of intrasphincteric botulinum toxin in patients with oesophageal achalasia. GISMAD Achalasia Study Group. Gut. 2000;46:597-600.
Arroyo A, Perez F, Serrano P, Candela F, Calpena R. Long-term results of botulinum toxin for the treatment of chronic anal fissure: prospective clinical and manometric study. Int J Colorectal Dis. 2005;20:267-271.
Bansal R, Nostrant TT, Scheiman JM, et al. Intrasphincteric botulinum toxin versus pneumatic balloon dilation for treatment of primary achalasia. J Clin Gastroenterol. 2003;36:209-214.
Bassotti G, Annese V. Review article: pharmacological options in achalasia. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:1391-1396.
Boztas G, Mungan Z, Ozdil S, et al. Pneumatic balloon dilatation in primary achalasia: the long-term follow-up results. Hepatogastroenterology. 2005;52:475-480.
Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med. 1999;341:65-69.
Brisinda G, Maria G, Sganga G, Bentivoglio AR, Albanese A, Castagneto M. Effectiveness of higher doses of botulinum toxin to induce healing in patients with chronic anal fissures. Surgery. 2002;131:179-184.
Brisinda G, Bentivoglio AR, Maria G, Albanese A. Treatment with botulinum neurotoxin of gastrointestinal smooth muscles and sphincters spasms. Mov Disord. 2004;19:S146-S156.
Carruthers J, Carruthers A. Botox: beyond wrinkles. Clin Dermatol. 2004;22:89-93.
Chan KC, Wong SK, Lee DW, et al. Short-term and long-term results of endoscopic balloon dilation for achalasia: 12 years’ experience. Endoscopy. 2004;36:690-694.
Colak T, Ipek T, Kanik A, Aydin S. A randomized trial of botulinum toxin vs lidocain pomade for chronic anal fissure. Acta Gastroenterol Belg. 2002;65:187-190.
Cuillière C, Ducrotte P, Zerbib F, et al. Achalasia: outcome of patients treated with intrasphincteric injection of botulinum toxin. Gut. 1997;41:87-92.
D’Onofrio V, Annese V, Miletto P, et al. Long-term follow-up of achalasic patients treated with botulinum toxin. Dis Esophagus. 2000;13:96-101.
Eckardt VF, Gockel I, Bernhard G. Pneumatic dilation for achalasia: late results of a prospective follow up investigation. Gut. 2004:53;629-633.
Ezzeddine D, Jit R, Katz N, Gopalswamy N, Bhutani MS. Pyloric injection of botulinum toxin for treatment of diabetic gastroparesis. Gastrointest Endosc. 2002;55:920-923.
Fishman VM, Parkman HP, Schiano TD, et al. Symptomatic improvement in achalasia after botulinum toxin injection of the lower esophageal sphincter. Am J Gastroenterol. 1996;91:1724-1730.
Friedenberg F, Gollamudi S, Parkman HP. The use of botulinum toxin for the treatment of gastrointestinal motility disorders. Dig Dis Sci. 2004;49:165-175.
Garofalo JH, Pofahl WE. Achalasia: A brief review of treatment options and efficacy. Curr Surg. 2002;59:549-553.
Ghoshal UC, Chaudhuri S, Pal BB, Dhar K, Ray G, Banerjee PK. Randomized controlled trial of intrasphincteric botulinum toxin A injection versus balloon dilatation in treatment of achalasia cardia. Dis Esophagus. 2001;14:227-231.
Godevenos D, Pikoulis E, Pavlakis E, et al. The treatment of chronic anal fissure with botulinum toxin. Acta Chir Belg. 2004;104:577-580.
Gorelick A, Barnett J, Chey W, Anderson M, Elta G. Botulinum toxin injection after biliary sphincterotomy. Endoscopy. 2004;36:170-173.
Gui D, Cassetta E, Anastasio G, Bentivoglio AR, Maria G, Albanese A. Botulinum toxin for chronic anal fissure. Lancet. 1994;344:1127-1128.
Gui D, de Gaetano A, Spada PL, Viggiano A, Cassetta A, Albanese A. Botulinum toxin injected in the gastric wall reduces body weight and food intake in rats. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:829-834.
Gui D, Rossi S, Runfola M, Magalini SC. Review article: botulinum toxin in the therapy of gastrointestinal motility disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:1-16.
Hansen MB. The enteric nervous system III: a target for pharmacological treatment. Pharmacol Toxicol. 2003;93:1-13.
Hoogerwerf WA, Pasricha PJ. Pharmacologic therapy in treating achalasia. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2001;11:311-324, vii.
Johnston BT, Collins BJ, Collins JS, Ferguson WR. Perendoscopic pneumatic dilatation in achalasia: assessment of outcome using esophageal scintigraphy. Dysphagia. 1992;7:201-204.
Jonas M, Lund JN, Scholefield JH. Topical 0.2% glycerol trintitrate ointment for anal fissures: long-term efficacy in routine clinical practice. Colorectal Dis. 2002a;4:317-320.
Jonas M, Scholefield J. Anal fissure. Clin Evid. 2002b;7:392-397.
Jost WH. One hundred cases of anal fissure treated with botulin toxin: early and long-term results. Dis Colon Rectum. 1997;40:1029-1032.
Jost WH. Ten years’ experience with botulin toxin in anal fissure. Int J Colorectal Dis. 2002;17:298-302.
Katsinelos P, Kalomenopoulou M, Christodoulou K. Treatment of proctalgia fugax with botulinum A toxin. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:1371.
Kaufman JA, Oelschlager BK. Treatment of achalasia. Curr Treat Options Gastroenterol. 2005;8:59-69.
Kolbasnik J, Waterfall WE, Fachnie B, Chen Y, Tougas G. Long-term efficacy of botulinum toxin in classical achalasia: a prospective study. Am J Gastroenterol. 1999;94:3434-3439.
Kuo HC. Urodynamic evidence of effectiveness of botulinum A toxin injection in treatment of detrusor overactivity refractory to anticholinergic agents. Urology. 2004;63:868-872.
Lacy BE, Zayat EN, Crowell MD, Schuster MM. Botulinum toxin for the treatment of gastroparesis: a preliminary report. Am J Gastroenterol. 2002;97:1548-1552.
Langer JC, Birnbaum E. Preliminary experience with intrasphincteric botulinum toxin for persistent constipation after Hirschsprung’s disease. J Pediatr Surg. 1997;32:1059-1061.
Linder JD, Geels W, Wilcox CM. Prevalence of sphincter of Oddi dysfunction: can results from specialized centers be generalized? Dig Dis Sci. 2002;47:2411-2415.
Lysy J, Israelit-Yatzkan Y, Sestiery-Ittah M, Weksler-Zangen S, Keret D, Goldin E. Topical nitrates potentiate the effect of botulinum toxin in the treatment of patients with refractory anal fissure. Gut. 2001;48:221-224.
Madalinski M, Jagiello K, Labon M, Adrich Z, Kryszewski A. Botulinum toxin injection into only one point in the external anal sphincter: a modification of the treatment for chronic anal fissure. Endoscopy. 1999;31:S63.
Mandal A, Robinson R. Indications and efficacy of botulinum toxin in disorders of the gastrointestinal tract. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:603-609.
Maria G, Cassetta E, Gui D, Brisinda G, Bentivoglio AR, Albanese A. A comparison of botulinum toxin and saline for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med. 1998a;338:217-220.
Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. Botulinum toxin injections in the internal anal sphincter for the treatment of chronic anal fissure. Ann Surg. 1998b;228:664-669.
Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR, Albanese A, Sganga G, Castagneto M. Anterior rectocele due to obstructed defecation relieved by botulinum toxin. Surgery. 2001;129:524-529.
Maria G, Sganga G, Civello IM, Brisinda G. Botulinum neurotoxin and other treatments for fissure-in-ano and pelvic floor disorders. Br J Surg. 2002;89:950-961.
Maria G, Cadeddu F, Brisinda D, Brandara F, Brisinda G. Management of bladder, prostatic and pelvic floor disorders with botulinum toxin. Curr Med Chem. 2005;12:247-265.
Martinek J, Špičák J. A modified method of botulinum toxin injection in patients with achalasia: a pilot study. Endoscopy. 2003;35:841-844.
McCallion K, Gardiner KR. Progress in the understanding and treatment of chronic anal fissure. Postgrad Med J. 2001;77:753-758.
Mikaeli J, Fazel A, Montazeri G, Yaghoobi M, Malekzadeh R. Randomized controlled trial comparing botulinum toxin injection to pneumatic dilatation for the treatment of achalasia.
Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:1389-1396.
Mikaeli J, Yaghoobi M, Montazeri G, Ansari R, Bishehsari F, Malekzadeh R. Efficacy of botulinum toxin injection before pneumatic dilatation in patients with idiopathic achalasia. Dis Esophagus. 2004;17:213-217.
Millar AJ, Steinberg RM, Raad J, Rode H. Anal achalasia after pull-through operations for Hirschsprung's disease - preliminary experience with topical nitric oxide. Eur J Pediatr Surg. 2002;12:207-211.
Miller LS, Szych GA, Kantor SB, et al. Treatment of idiopathic gastroparesis with injection of botulinum toxin into the pyloric sphincter muscle. Am J Gastroenterol. 2002a;97:1653-1660.
Miller LS, Pulella SV, Parkman HP, et al. Treatment of chest pain in patients with noncardiac, nonreflux, nonachalasia spastic esophageal motor disorders using botulinum toxin injection into the gastroesophageal junction. Am J Gastroenterol. 2002;97:1640-1646.
Minguez M, Melo F, Espi A, et al. Therapeutic effects of different doses of botulinum toxin in chronic anal fissure. Dis Colon Rectum. 1999;42:1016-1021.
Minguez M, Herreros B, Espi A, et al. Long-term follow-up (42 months) of chronic anal fissure after healing with botulinum toxin. Gastroenterology. 2002;123:112-117.
Minkes RK, Langer JC. A prospective study of botulinum toxin for internal anal sphincter hypertonicity in children with Hirschsprung’s disease. J Pediatr Surg. 2000;35:1733-1736.
Muehldorfer SM, Schneider TH, Hochberger J, Martus P, Hahn EG, Ell C. Esophageal achalasia: intrasphincteric injection of botulinum toxin A versus balloon dilation. Endoscopy. 1999;31:517-521.
Nelson R. Meta-analysis of operative techniques for fissure-in-ano. Dis Colon Rectum. 1999;42:1424-1431.
Nelson R. A systematic review of medical therapy for anal fissure. Dis Colon Rectum. 2004;47:422-431.
Pasricha PJ, Ravich WJ, Kalloo AN. Effects of intrasphincteric botulinum toxin on the lower esophageal sphincter in piglets. Gastroenterology. 1993;105:1045-1049.
Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, Sostre S, Jones B, Kalloo AN. Treatment of achalasia with intrasphincteric injection of botulinum toxin: a pilot trial. Ann Intern Med. 1994;121:590-591.
Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, Sostre S, Jones B, Kalloo AN. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of achalasia. N Engl J Med. 1995;332:774-778.
Ponce J, Garrigues V, Pertejo V, Sala T, Berenguer J. Individual prediction of response to pneumatic dilation in patients with achalasia. Dig Dis Sci. 1996;41:2135-2141.
Richards WO, Torquati A, Holzman MD, et al. Heller myotomy versus Heller myotomy with Dor fundoplication for achalasia: a prospective randomized double-blind clinical trial. Ann Surg. 2004;240:405-412; discussion 412-415.
Ron Y, Avni Y, Lukovetski A, et al. Botulinum toxin type-A in therapy of patients with anismus. Dis Colon Rectum. 2001;44:1821-1826.
Runfola M, Rossi S, Panunzi S, Spada PL, Gui D. Botulinum toxin in gastric submucosa reduces stimulated HCl production in rats. BMC Gastroenterology. 2003;3:26.
Schonweiler R, Raap M. The management of dysphagia [in German]. Laryngorhinootologie. 2005;84:55-62.
Sherman S, Lehman GA. Sphincter of Oddi dysfunction: diagnosis and treatment.
JOP. 2001;2:382-400.
Siproudhis L, Sébille V, Pigot F, Hémery P, Juguet F, Bellissant E. Lack of efficacy of botulinum toxin in chronic anal fissure. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:515-524.
Spiess AE, Kahrilas PJ. Treating achalasia: from whalebone to laparoscope. JAMA. 1998;280:638-642.
St. Peter S, Swain JM. Achalasia: a comprehensive review. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech . 2003;13:227-240.
Vaezi MF, Richter JE. Current therapies for achalasia. J Clin Gastroenterol. 1998;27:21-35.
Vaezi MF, Richter JE, Wilcox CM, et al. Botulinum toxin versus pneumatic dilatation in the treatment of achalasia: a randomised trial. Gut . 1999; 44:231-239.
Wehrmann T, Seifert H, Seipp M, Lembcke B, Caspary WF. Endoscopic injection of botulinum toxin for biliary sphincter of Oddi dysfunction. Endoscopy. 1998;30:702-707.
Wehrmann T, Kokabpick H, Jacobi V, Seifert H, Lembcke B, Caspary WF. Long-term results of endoscopic injection of botulinum toxin in elderly achalasic patients with megaesophagus or epiphrenic diverticulum. Endoscopy. 1999;31:352-358.
Wehrmann T, Schmitt TH, Arndt A, Lembcke B, Caspary WF, Seifert H. Endoscopic injection of botulinum toxin in patients with recurrent acute pancreatitis due to pancreatic sphincter of Oddi dysfunction. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:1469-1477.
Wiesel PH, Schneider R, Dorta G, Blum AL, Giller M, Michetti P. Botulinum toxin for refractory postoperative pyloric spasm. Endoscopy. 1997;29:132.
Wong WM, Fass R. Noncardiac chest pain. Curr Treat Options Gastroenterol. 2004;7:273-278.
Zaninotto G, Annese V, Costantini M, et al. Randomized controlled trial of botulinum toxin versus laparoscopic Heller myotomy for esophageal achalasia. Ann Surg. 2004a;239:364-370.
Zaninotto G, Marchese Ragona R, Briani C, et al. The role of botulinum toxin injection and upper esophageal sphincter myotomy in treating oropharyngeal dysphagia. J Gastrointest Surg. 2004b;8:997-1006.
Zhao X, Pasricha PJ. Botulinum toxin for spastic GI disorders: a systematic review. Gastrointest Endosc. 2003;57:219-235.