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Las neurotoxinas en el tratamiento del dolor muscularEditor asesor
IntroducciónEl dolor agudo o crónico afecta perjudicialmente a todos los aspectos de la vida de los pacientes e impone una tremenda carga económica a la sociedad y a los recursos de atención médica. Un estudio reciente (Pain News, 2002) estimó los costes médicos debidos al dolor para los empleadores de Estados Unidos en 80 mil millones de dólares al año, con la mayor proporción de éstos (64 mil millones de dólares) atribuibles a la caída de la productividad. La eficacia de la neurotoxina botulínica (NTBo) en el manejo del dolor ha suscitado considerable interés, especialmente en las afecciones musculoesqueléticas que presentan dolor, en las cuales los efectos relajantes musculares de la NTBo probablemente proporcionan un beneficio terapéutico. Hubo también avances recientes en la investigación y desarrollo relacionados con los usos terapéuticos en el dolor de otras neurotoxinas no botulínicas. Parte I. Neurotoxinas botulínicas en el manejo del dolorMecanismo de acción de la NTBo en la reducción del dolorConsulte el módulo "Mecanismo de acción de la neurotoxina botulínica" para ver una descripción detallada del mecanismo de acción de la NTBo. El bloqueo presináptico irreversible de la liberación de acetilcolina en las placas motoras producido por la NTBo, y la consecuente relajación del músculo, son hechos bien comprobados y constituyen el mecanismo mediante el cual la toxina ejerce sus efectos terapéuticos en los trastornos de hiperactividad muscular. Otros procesos y vías que se cree que contribuyen a la reducción de la sensación de dolor por el tratamiento con NTBo son: modificación de la transmisión de información neural aferente hacia el sistema nervioso central como resultado del efecto de la NTBo sobre los husos musculares, inhibición de la liberación de neurotransmisores y neuropéptidos que participan en las vías periféricas del dolor y en las vías somatosensoriales, como el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide), y efectos antinociceptivos directos en el sistema nervioso central (Gobel y cols., 2001; Guyer, 1999; Hallett, 2000; Sheean, 2002). Por ejemplo, se ha demostrado que la inyección de NTBo bloquea la liberación de glutamato inducida por el agente algógeno formalina en la pata de la rata (Cui y cols., 2002). La inhibición de la liberación de glutamato se relacionó con una reducción de la actividad neuronal en el asta dorsal de la médula durante la fase nociceptiva tónica de la respuesta a la formalina. Cui y colaboradores interpretaron que estos resultados demuestran una vía mediante la cual la supresión de la liberación periférica del neurotransmisor glutamato inducida por la NTBo inhibe la sensibilización periférica y central, lo cual produce una reducción de la sensación de dolor (Cui y cols., 2002). La figura 1 ilustra algunas de las vías que se presumen que participan en el dolor muscular crónico y los sitios potenciales en los que la NTBo podría actuar para aliviar el dolor.
Figura 1. Fisiopatología del dolor muscular crónico. ACh: acetilcolina; BK: bradicinina; BTX (NTBo): toxina botulínica; CCK: colecistocinina; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; Glu: glutamato; PG: prostaglandina; SP: sustancia P. Sheean G. Reproducido con permiso de Sheean G., Botulinum toxin for the treatment of musculoskeletal pain and spasm. Curr PainHeadache Rep. Aplicaciones clínicas de la NTBo en el manejo del dolorEl uso de la NTBo en el manejo del dolor es un área de investigación relativamente nueva. Por este motivo, hay pocos ensayos clínicos aleatorizados, de diseño doble ciego, controlados con placebo. Además de los efectos bien estudiados de la NTBo en el dolor de la distonía y la espasticidad, la variedad de trastornos musculares no neurológicos en los que se presenta dolor y que constituyen objetivos potenciales del tratamiento con NTBo incluyen el dolor del cuello y de la región lumbar, el síndrome de dolor miofascial, la fibromialgia, el dolor temporomandibular y otros trastornos de dolor facial, y la cefalea. Véase el módulo "El uso de la neurotoxina botulínica en las cefaleas". EspasticidadLa espasticidad causada por la parálisis cerebral, el accidente cerebrovascular y diversos trastornos de la neurona motora superior frecuentemente se acompaña de dolor. Wissel y colaboradores evaluaron el efecto de la NTBo tipo A (dosis media = 165,7 U) sobre el dolor en 60 pacientes con espasticidad aguda o crónica en un estudio multicéntrico prospectivo (Wissel y cols., 2000). La autoevaluación del dolor por parte de los pacientes demostró mejorías en 54 de 60 pacientes, con o sin mejoría funcional subjetiva asociada. Estos resultados indicaron que la NTBo es una opción terapéutica efectiva para aliviar el dolor local relacionado con la espasticidad (Wissel y cols., 2000). Dolor lumbarEl dolor lumbar es la causa del 16,5% de todos los casos de incapacidad en Estados Unidos (Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades, 1999). Las estimaciones de la cantidad de estadounidenses adultos que en algún momento sufren dolor lumbar varían de 13,8% a 80% (Hourigan y cols., 1989; Loney y Stratford, 1999). En consecuencia, los tratamientos seguros y eficaces para el dolor lumbar representan una necesidad sanitaria importante. Foster y colaboradores investigaron la eficacia de la NTBo tipo A en 31 pacientes con dolor lumbar crónico. (Foster y cols., 2001). Se asignaron pacientes de forma aleatoria a un tratamiento doble ciego que consistió en 200 U de NTBo tipo A (40 U/sitio, en cinco niveles lumbares paravertebrales, en el lado en el que los pacientes sentían la mayor molestia) o en un placebo. El dolor y el grado de incapacidad se evaluaron en una fase inicial y a las 3 y 8 semanas, mediante una escala analógica visual (EAV) y el cuestionario de dolor lumbar de Oswestry. A las 3 y 8 semanas, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con NTBo tipo A experimentaron una mejoría del dolor de más del 50% (73,3% y 60% a las 3 y 8 semanas, respectivamente; P≤0,01), en comparación con los pacientes tratados con placebo (25% y 12,5% a las 3 y 8 semanas, respectivamente). Asimismo, hubo un mayor número de pacientes en el grupo que recibió NTBo (66,7%) en comparación con los del grupo placebo el placebo (18,8%; P=0,011) en los que se redujo el grado de incapacidad debida al dolor lumbar, según la medición con el cuestionario de Oswestry a las 8 semanas. Estos resultados confirmaron las observaciones realizadas en los estudios abiertos no controlados. Dolor de cuelloFreund y Schwartz estudiaron el tratamiento con NTBo tipo A del dolor de cuello asociado con "latigazo cervical" en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 26 pacientes con dolor de cuello crónico debidos a accidentes automovilísticos (Freund y Schwartz, 2000). Catorce pacientes recibieron 100 U de NTBo tipo A, mientras que otros 12 recibieron solución salina. Los parámetros de evaluación clínica fueron el dolor total de cuello, hombro y cabeza, según la evaluación subjetiva con una EAV. Se llevaron a cabo evaluaciones de seguimiento a las 2 y 4 semanas del tratamiento. A las 4 semanas postinyección, el grupo de tratamiento manifestó mejorías significativas con respecto a los niveles de dolor previos a la inyección (P<0,01). El grupo placebo no mostró cambios significativos en ningún momento posterior al tratamiento. Síndrome de dolor miofascialEl síndrome de dolor miofascial (SDM) es un trastorno de dolor agudo o crónico de los músculos, junto con rigidez, caracterizado por la presencia de puntos localizados de hipersensibilidad, llamados puntos "gatillo" o "desencadentantes". Un punto gatillo es un "nudo" o nódulo diminuto palpable (generalmente de 3 a 6 mm de diámetro) en una banda muscular tensa, asociado con hipersensibilidad a la presión y con dolor referido a áreas bien definidas y alejadas del punto gatillo (Reilich y cols., 2004; Sheean, 2002). El SDM puede presentarse en cualquier músculo esquelético, tendón o fascia, y habitualmente produce dolor regional persistente, incluidos dolor de cuello, de hombros, de la región orofacial y cefalea tensional crónica (Graff-Radford, 2004). El dolor miofascial es muy común, y su prevalencia en los pacientes que se presentan en centros de tratamiento del dolor ha sido estimada en aproximadamente 85% a 93% (Borg-Stein, 2002), y las formas graves de este trastorno son generalmente resistentes al tratamiento farmacológico y a la fisioterapia (Reilich y cols., 2004). La etiología del síndrome de dolor miofascial es desconocida. Actualmente, la hipótesis dominante que relaciona la etiología con la placa motora, conocida como "hipótesis integrada de los puntos gatillo", propone que una sobrecarga muscular inicial debido a uso excesivo o a traumatismo causa una disfunción en la placa motora (Reilich y cols., 2004). Esto da lugar a la liberación excesiva de acetilcolina, despolarización prolongada y contracción sostenida del músculo, lo que lleva a la compresión de los vasos sanguíneos pequeños, isquemia tisular local, liberación de bradicinina y excitación de nociceptores (Figura 2) (Mense, 2004; Reilich y cols., 2004). La postulada contracción muscular sostenida da justificación al tratamiento con NTBo (Mense, 2004; Reilich, 2004; Sheean, 2002).
Figura 2. Hipótesis de la placa motora (o “hipótesis integrada”) de la formación de puntos gatillo miofasciales. La formación de un punto gatillo comienza con una liberación excesiva de acetilcolina desde la presinapsis en la placa motora después de un traumatismo del músculo. Reproducido con permiso de Mense S., Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in pain therapy. J Neurol. 2004;251(suppl 1):I1-I7, la cual fue modificada según Simons DG., Clinical and etiological update of myofascial pain from trigger points. J Musculoskeletal Pain. 1996;4:93-121. Una serie de ensayos clínicos pequeños que han examinado la eficacia de la NTBo en el tratamiento del SDM produjeron resultados variables. En 1994, Cheshire y colaboradores usaron un diseño de grupos cruzados en un ensayo con pocos pacientes (N = 6), doble ciego, controlado con placebo, de la NTBo en el dolor miofascial crónico (Cheshire y cols., 1994). Seis pacientes fueron inyectados con 50 U de NTBo tipo A o con solución salina en 2 ó 3 puntos gatillo en los músculos paraespinales cervicales o en los músculos de la cintura escapular. Después de 8 semanas, se inyectó a los pacientes el tratamiento que no habían recibido originalmente (Cheshire y cols., 1994). Cuatro de los seis pacientes experimentaron una reducción estadísticamente significativa del dolor (definida como una reducción del 30% con respecto a los valores basales, según la medición con una EAV) en respuesta a la NTBo tipo A pero no a la solución salina; un paciente no respondió a ninguno de los tratamientos y un paciente respondió a ambos tratamientos. La duración media de la respuesta a la NTBo fue de 5 a 6 semanas. En un estudio aleatorizado, doble ciego, Wheeler y colaboradores trataron a 33 pacientes con SDM con 50 ó 100 U de NTBo tipo A o con placebo (solución salina normal) (Wheeler y cols., 1998). En la evaluación postratamiento se observaron cambios significativos con respecto a los valores basales, a los 4 meses, en todos los grupos de tratamiento, sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, hubo una notable mejoría clínica en los pacientes que recibieron una segunda inyección de NTBo tipo A (100 U) en el mismo sitio, en comparación con los que recibieron placebo después de la inyección de NTBo tipo A (100 U). Porta realizó un ensayo comparativo de NTBo tipo A y metilprednisolona en pacientes que tenían dolor miofascial crónico (Porta, 2000). Aunque ambos grupos de tratamiento experimentaron una reducción significativa del dolor a los 30 días de haber recibido las inyecciones, la reducción en la puntuación media de dolor obtenida inicialmente y a los 30 días después de la inyección fue mayor en el grupo que recibió NTBo tipo A que en el que recibió el esteroide. Más aún, la reducción en la puntuación de la intensidad de dolor a los 60 días después de la inyección fue significativamente mayor en el grupo de NTBo tipo A que en el de esteroide. Los efectos beneficiosos del tratamiento con NTBo tipo A continuaron aumentando a los 60 días postinyección, mientras que los efectos del tratamiento con el esteroide comenzaron a desaparecer a los 60 días. Wheeler y colaboradores utilizaron un conjunto completo de parámetros de evaluación clínica en un estudio aleatorizado, doble ciego, de 4 meses de duración, que comparó la eficacia terapéutica de la NTBo tipo A con la de solución salina normal en 50 pacientes con dolor de cuello crónico debido a espasmo muscular o a disfunción miofascial (Wheeler y cols., 2001). En cada visita de seguimiento (a las 4, 8, 12 y 16 semanas), los pacientes contestaron el cuestionario de dolor de cuello e incapacidad (NPAD, neck pain and disability), que usa una EAV para medir el dolor de cuello y la incapacidad, y se usó un diario para registrar los acontecimientos adversos. También se registraron las evaluaciones globales efectuadas por los pacientes y por el médico. Los resultados mostraron un beneficio significativo en ambos grupos de tratamiento, con disminución significativa del dolor y la incapacidad, y un incremento en la capacidad de tolerar presión en los puntos gatillo. Los pacientes del grupo tratado con NTBo tipo A comunicaron más acontecimientos adversos que los del grupo de placebo. Lang comunicó los resultados de un estudio piloto exploratorio, de diseño abierto, en 72 pacientes, del tratamiento del SDM (Lang, 2000). El tratamiento consistió en una o más inyecciones de NTBo tipo A en las regiones cervicotorácica, lumbosacra, o ambas, utilizando una técnica novedosa para la inyección. Las inyecciones fueron unilaterales o bilaterales, y se aplicaron uniformemente en la región más interna de los músculos superficiales en una disposición "en grilla". La mayoría de los pacientes recibieron inyecciones en varios músculos (rango de la dosis total: 20 a 600 U; dosis total media: 236 U; volumen medio/tratamiento, 10 mL; media de U/mL = 20). De las 95 visitas de seguimiento, 72 tuvieron lugar en los primeros 21 días posteriores a las inyecciones. En estas visitas, las evaluaciones del médico de los resultados clínicos globales, basadas en el arco de movimiento y en las mejorías sintomáticas comunicadas por el paciente, tuvieron una puntuación de "excelente" para 13 tratamientos (18%), “buena” para 34 tratamientos (47%), “regular” para 18 tratamientos (25%) y “mala” para 7 tratamientos (10%). Veinte de las 95 visitas de seguimiento tuvieron lugar entre los días 22 y 60 después de la inyección. En estas visitas, las evaluaciones del médico de los resultados clínicos globales tuvieron puntuación de "excelente" para 2 tratamientos (10%), “buena” para 10 tratamientos (50%), “regular” para 4 tratamientos (20%) y “mala” para 4 tratamientos (20%). Ferrante y colaboradores llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas, para evaluar el efecto de inyecciones de 10 U, 25 U y 50 U de NTBo tipo A en 132 pacientes con dolor miofascial cervical y/o de hombro y puntos gatillo activos (Ferrante y cols., 2005). Los pacientes tratados con NTBo tipo A demostraron una mejoría en tres variables asociadas con la calidad de vida del cuestionario SF-36 (SF-36 Vitalidad, SF-36 Función social y SF-36 Impacto emocional) en comparación con los pacientes control (tratados con placebo), pero no se observaron efectos significativos en la puntuación del dolor. De Andrés y colaboradores analizaron la eficacia del tratamiento con NTBo tipo A en un estudio de intervención prospectivo de diseño abierto en 77 pacientes con SDM resistente al tratamiento conservador y a la fisioterapia (De Andrés y cols., 2003). Los parámetros de valoración fueron la reducción del dolor evaluada con una EAV, el cuestionario de Oswestry para dolor lumbar, para determinar la mejoría en la incapacidad, y la escala de ansiedad y depresión del hospital para evaluar el estado psicológico. El análisis de las puntuaciones de la EAV demostró una mejoría significativa en el dolor, que se mantuvo durante 3 determinaciones postratamiento, con una correlación positiva entre las puntuaciones de la EAV antes del tratamiento y a los 15, 30 y 90 días. Este estudio, sin embargo, no incluyó un grupo de control. Un estudio prospectivo simple ciego de Kamali y colaboradores comparó la inyección de NTBo tipo A en puntos gatillo con un tratamiento de acupuntura (dry needling) y con inyecciones de lidocaína en 29 pacientes con SDM (Kamanli y cols., 2004). Los parámetros de valoración fueron la amplitud de movimiento cervical, el umbral de dolor a la presión en los puntos gatillo, las puntuaciones de dolor, la puntuación de dolor obtenida con una EAV y la incapacidad laboral al final de la cuarta semana. Los parámetros secundarios fueron la evaluación de la ansiedad y la depresión, y la evaluación de la calidad de vida. Los resultados demostraron una mejoría significativa en los umbrales de dolor a la presión y de las puntuaciones de dolor en los 3 grupos de tratamiento, mejorías significativas en las puntuaciones de calidad de vida en los grupos de lidocaína y de NTBo tipo A, y mejoría significativa en las puntuaciones de depresión y ansiedad solamente en el grupo de NTBo tipo A. Una revisión de historias clínicas, de diseño abierto, realizada por Lang, comparó la eficacia y la tolerabilidad de dos serotipos de NTBo, el tipo A y el tipo B, en el tratamiento del SDM (Lang, 2003). Se incluyeron en la revisión las historias clínicas de 91 pacientes que recibieron NTBo tipo A (n=56; dosis media, 256,9 U; rango: 100-600 U) o NTBo tipo B (n=35; dosis media, 9.000 U; rango: 2.500-20.000 U). Los pacientes evaluaron la intensidad de su dolor utilizando una EAV antes y después de recibir las inyecciones de NTBo Tipo A o tipo B. Los pacientes que recibieron NTBo tipo A experimentaron reducciones significativamente mayores en las puntuaciones de dolor con la EAV, duración significativamente mayor del alivio del dolor, y efectos adversos más leves y en menor número que los pacientes que recibieron NTBo tipo B. La neurotoxina botulínica no está aprobada por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.) para el tratamiento del dolor miofascial. Hay pocos estudios de la NTBo en el SDM y éstos han incluido a pocos pacientes. Si bien algunos estudios preliminares indican que la NTBo es eficaz para el tratamiento del SDM, otros no han conseguido demostrar un beneficio terapéutico. Es necesario realizar estudios adicionales amplios, doble ciego y aleatorizados para establecer la seguridad y la eficacia de la NTBo en el tratamiento del dolor miofascial. El Dr. Ferrante analiza el uso de la neurotoxina botulínica para el dolor miofascial. Dolor temporomandibular y otros trastornos de dolor facialLos trastornos temporomandibulares (TTM) afectan a la cara y a los maxilares y causan dolor crónico y disfunción en muchas personas. Freund y Schwartz evaluaron el efecto de la NTBo tipo A en 60 pacientes con dolor temporomandibular en un estudio abierto. Se efectuaron inyecciones de 50 U en cada uno de los músculos maseteros y 25 U en cada uno de los músculos temporales bajo guía electromiográfica. De los 60 pacientes, 38 (63%) comunicaron un 50% de mejoría en el dolor facial durante el período de seguimiento; 46 que habían satisfecho los criterios de cefalea tensional crónica de la Sociedad Internacional para la Cefalea también comunicaron una mejoría de 50% o más del dolor de cabeza (Freund y Schwartz, 2002). Nixdorf y colaboradores evaluaron la eficacia de la NTBo tipo A en el tratamiento del dolor mandibular crónico de intensidad moderada a grave (dolor orofacial de origen muscular) en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de diseño cruzado. Los autores inyectaron 25 U en cada uno de los músculos temporales y 50 U en cada uno de los músculos maseteros. Se recogieron datos en un período basal, y a las 8, 16 y 24 semanas, efectuándose el cruzamiento de grupos a las 16 semanas. Los parámetros principales de valoración fueron la intensidad del dolor y el displacer, medidos con una EAV horizontal. Ninguna de las variables de valoración principal fue significativamente diferente entre los dos tratamientos (P=0,10). Sin embargo, solamente 10 de los 15 pacientes participantes completaron el estudio y probablemente el número de pacientes no era suficiente como para proporcionar el necesario poder estadístico para detectar diferencias en los tratamientos (Nixdorf y cols., 2002). Espasmo hemifacialPoungvarin y colaboradores realizaron un estudio cruzado, doble ciego, de la NTBo tipo A en 55 pacientes con espasmo hemifacial (Poungvarin y cols., 1995). En respuesta al tratamiento con NTBo tipo A, el 81% de los pacientes evaluaron su respuesta como excelente, 7% comunicaron una mejoría moderada, 9,6% comunicaron una mejoría leve, y el 2,4% comunicaron ausencia de respuesta. En contraste, cuando se administró solución salina, el 0% evaluó su respuesta como excelente, el 2% comunicó mejoría moderada, el 12% comunicó mejoría leve, y el 86% comunicó ausencia de respuesta. Estos resultados confirman los resultados de estudios previos no controlados de la NTBo tipo A en el tratamiento del espasmo hemifacial. Resumen y conclusionesLa NTBo reduce sistemáticamente el dolor musculoesquelético asociado con la distonía y la espasticidad, y con otros trastornos caracterizados por hiperactividad muscular focal. Los ensayos clínicos de la NTBo en varios otros trastornos de dolor han producido resultados alentadores, pero se realizaron pocos ensayos controlados y algunos resultados fueron discordantes. Están surgiendo datos que indican que la NTBo puede aliviar el dolor mediante una serie de vías complejas que van más allá de los efectos relajantes musculares consecuentes a la inhibición de la transmisión neuromuscular. Se requieren más estudios para entender mejor la fisiopatología de los trastornos de dolor crónico y los mecanismos mediante los cuales la NTBo modifica el dolor, así como para cuantificar los beneficios del tratamiento de estos trastornos con NTBo. Parte II. Neurotoxinas no botulínicas en la reducción del dolorIntroducciónUna gran diversidad de neurotoxinas procedentes de plantas y animales están siendo investigadas en relación con su aplicación terapéutica en el dolor. La investigación clínica sobre varios de estos compuestos ha avanzado lo suficiente como para esperar mucho de ellos. A esta categoría pertenecen las neurotoxinas derivadas de caracoles marinos (conotoxinas), los potentes análogos de la capsaicina obtenidos de la planta euforbia, y las tetrodotoxinas de animales marinos y anfibios. Neurotoxinas de los caracoles del género conusExisten más de 500 especies de caracoles predadores del género Conus (Jones y Bulaj, 2000). Los caracoles conus son moluscos marinos tropicales que envenenan a su presa con una mezcla compleja de neuropéptidos activos. El mecanismo de acción de estos venenos de caracol sobre la presa consiste en una acción específica sobre ciertos tipos de canales iónicos y receptores (McIntosh y cols., 2000). Cada veneno de los caracoles Conus contiene una combinación específica de 50 a 200 péptidos con actividad neurofarmacológica; sin embargo, se ha establecido la estructura y función de una muy pequeña cantidad de estos péptidos. Se han determinado tres clases de dianas sobre las cuales estos péptidos actúan: canales iónicos activados por voltaje, canales iónicos activados por ligandos y receptores acoplados a proteínas G (véase la tabla). La combinación de los péptidos que forman el veneno de los caracoles conus inmoviliza a la presa de manera efectiva e inmediata, como resultado de su efecto sobre un conjunto diverso de canales iónicos activados por voltaje y sobre los receptores de N-metil- d-aspartato, glutamato, vasopresina, serotonina y acetilcolina (Adams y cols., 1999). Tabla. Dianas y tipos específicos de conotoxinas conocidas.
Adaptado de McIntosh JM, Corpuz GO, Layer RT, y colaboradores. Isolation and characterization of a novel conus peptide with apparent antinociceptive activity. J Biol Chem. 2000;275:32391-32397. Entre las numerosas conotoxinas aisladas de diversas especies del género Conus, varias han demostrado un gran potencial clínico para la reducción del dolor. Las características de estas conotoxinas que las hacen atractivas para la aplicación en las enfermedades en seres humanos son su gran potencia y selectividad (Adams y cols., 1999). Las acciones biológicas de muchos de estos péptidos de los caracoles cónicos pueden ser clasificadas en tres categorías: producción de shock excitotóxico, parálisis, e inhibición de circuitos sensoriales (McIntosh y cols., 2000). El fundamento para el uso terapéutico de las neurotoxinas aisladas del veneno de caracoles del género conus es que estos péptidos activos actúan sobre componentes específicos de la neurotransmisión como resultado de sus efectos sobre tipos específicos de canales iónicos y receptores (Adams y cols., 1999; McIntosh y cols., 2000). Uno de los péptidos Conus que ya se estudia en ensayos clínicos para el tratamiento del dolor es la ω-conotoxina MVIIA, un bloqueador de canales de calcio tipo N, que se aísla del caracol Conus magus. La ziconotida (SNX-111) es una ω-conotoxina sintética que bloquea la entrada de iones de calcio a la células nerviosas (Jain, 2000; Wang y cols., 2000). Se han identificado varios tipos de canales de calcio en las vías sensoriales de función conocida en la transmisión de señales nociceptivas; el canal de calcio tipo N parece ser el canal predominante y es de especial importancia a nivel espinal (Chong y cols., 2002; Jain, 2000; Wang y cols., 2000). Las ω-conotoxinas bloquean la transmisión neuromuscular impidiendo la entrada de calcio al interior de los terminales nerviosos a través de canales activados por voltaje (Shon y cols., 1995). Esta conotoxina produce analgesia como consecuencia del bloqueo de la liberación de neurotransmisor desde las aferencias primarias nociceptivas y, por consiguiente, impide la propagación de las señales hacia el cerebro (Bowersox y Luther, 1998; Jain, 2000). Los inhibidores selectivos de canales tipo N, como el ω-conopéptido y sus derivados, como la ziconotida, tienen efecto antinociceptivo en varios modelos animales de dolor neuropático (Jain, 2000). En estudios en seres humanos, la ziconotida redujo eficazmente tanto el dolor crónico debido al cáncer como el dolor no relacionado con el cáncer (Chong y cols., 2002). En un estudio de factibilidad, de diseño abierto, en 31 pacientes, la administración intratecal de ziconotida produjo un alivio parcial a completo del dolor en una población de pacientes en la que se determinó previamente resistencia a los fármacos opioides. Otro estudio demostró que 150 pacientes con dolor ocasionado por el cáncer tratados con ziconotida experimentaron una reducción del 30% en el dolor, en comparación con el placebo, según la puntuación con una EAV (Chong y cols., 2002). La FDA de EE.UU. aprobó una solicitud de nuevo fármaco para el uso de la ziconotida como un fármaco experimental para el tratamiento del dolor crónico. La ziconotida se usa mediante infusión intratecal continua, después de la inyección de anestésico local a través de un catéter. La base racional para la administración intratecal de ziconotida es que ésta se une, en la médula espinal humana, a los sitios donde se originan las señales de dolor (Atanassoff y cols., 2000). Los estudios clínicos de la ω-conotoxin MVIIA indicaron que es aproximadamente 1.000 veces más potente que la morfina, pero que no produce tolerancia ni tiene las propiedades adictivas de los opioides (McIntosh y cols., 2000; Jain, 2000; Wang y cols., 2000). La mayoría de los efectos adversos, relacionados con retrasos en la eliminación de la ziconotida de los tejidos neurales, pudieron controlarse reduciendo la dosis, aunque algunos de ellos fueron graves y tardaron en resolverse debido al tiempo prolongado de eliminación del fármaco de los tejidos neurales (Jain, 2000). Otro péptido Conus en fase de desarrollo clínico, "contulakin-G", aislado del caracol Conus geographus, es un agonista de los receptores de neurotensina, pero su potencia para inhibir el dolor en ensayos in vivo parece ser mayor que la de la neurotensina (McIntosh y cols., 2000; Craig y cols., 1999). Los estudios preclínicos de "contulakin-G" respaldan la eficacia de este compuesto en la inhibición del dolor (Craig y cols., 1999). Actualmente se investiga como tratamiento posible para el dolor posquirúrgico (McIntosh y cols., 2000). Livett y colaboradores comunicaron resultados preliminares acerca de los efectos de la conotoxina ACV1, otra variedad de conotoxina, sobre el dolor crónico (congreso "Venoms to Drugs 2002", Holmes, 2002; Major, 2002, sitio web de la Universidad de Melbourne). La ACV1 pareció inhibir el dolor y también acelerar la recuperación de los nervios lesionados, lo cual también podría facilitar la recuperación del paciente con dolor crónico. Los experimentos en que se usó la ACV1 en un modelo estándar de dolor crónico en la rata sugirieron que la ACV1 suprime la transmisión de las sensaciones de dolor por el sistema nervioso mediante el bloqueo de los receptores de acetilcolina nicotínicos que participan en la transmisión del dolor (Holmes, 2002; Livett y cols., 2004). La ACV1 es una molécula mucho más pequeña que las ω-conotoxinas, y, a diferencia de la ziconotida, que debe ser inyectada en la médula espinal, la ACV1 puede inyectarse en el músculo o en el panículo adiposo. (Livett y cols., 2004; Major, 2002, sitio web de la Universidad de Melbourne.) Neurotoxinas de plantas y control del dolorLa neurotoxina capsaicina, el agente activo de los pimientos picantes (pimientos "chile"), ha sido estudiada extensivamente in vivo e in vitro como un modulador de la función nociceptiva en neuronas sensoriales primarias. Las neuronas sensibles a la capsaicina son las neuronas sensoriales peptidérgicas con axones amielínicos tipo C. Estas neuronas participan en la transmisión de la información nociceptiva hacia el sistema nervioso central, mientras que sus terminales periféricos liberan una serie de mediadores proinflamatorios (Szallasi y Blumberg, 1996; Szabo y cols., 1999; Szallasi y Blumberg, 1990). La resiniferatoxina, un potente análogo de la capsaicina, es una neurotoxina obtenida de la planta Euphorbia resinifera (Szallasi y Blumberg, 1996; Szallasi y Blumberg, 1990; Szolcsanyi y cols., 1991). Aunque la resiniferatoxina ha sido estudiada casi exclusivamente en relación con su potencial terapéutico en urología, produce una desensibilización de larga duración de los nociceptores como resultado de sus efectos sobre las neuronas sensoriales tipo C y, por consiguiente, tiene propiedades analgésicas potenciales en otros tejidos (Szabo y cols., 1999; Szallasi y Blumberg, 1990; Szolcsanyi y cols., 1991). Después de la activación inicial del receptor VR1 (receptor vaniloide: receptor de la capsaicina), la capsaicina y los compuestos relacionados desensibilizan al receptor VR1 de modo que éste deja de responder a estímulos subsecuentes (Szabo y cols., 1999). Esta desensibilización y el estado refractario de las neuronas primarias del ganglio de la raíz dorsal tras la exposición al agonista vaniloide proporcionan una oportunidad de inducir una respuesta analgésica frente a subsecuentes estímulos de dolor (Szabo y cols., 1999). En un modelo animal (rata), Szabo y colaboradores evaluaron el efecto analgésico de la resiniferatoxina, administrada epiduralmente o sistémicamente, sobre la respuesta a estímulos térmicos (Szabo y cols., 1999). Comparada con el excipiente en el que fue administrada, la resiniferatoxina, por cualquiera de las mencionadas vías de administración, produjo una alto grado de analgesia térmica; sin embargo, los efectos obtenidos por vía epidural fueron selectivos para la región de la médula espinal, mientras que la administración subcutánea produjo analgesia generalizada. El tratamiento epidural fue 25 veces más efectivo que el tratamiento subcutáneo en lo que respecta a la latencia de retirada de la pata trasera pero no difirió del tratamiento subcutáneo en cuanto a la respuesta en la pata delantera. Este resultado es coherente con una selectividad regional de la vía epidural lumbar, la cual induce una potente desensibilización segmentaria de la respuesta de dolor mediada por fibras C en la rata (Szabo y cols., 1999). Se demostró además que la resiniferatoxina suprimió la síntesis de sustancia P, efecto que probablemente contribuye a sus propiedades analgésicas (Szallasi y cols., 1999). Las neuronas aferentes tipo C son las mediadoras de las respuestas a una variedad de estímulos dolorosos, incluidos el dolor producido por estímulos químicos y térmicos (cutáneos), y de la inflamación neurogénica. En consecuencia, esto proporciona la base teórica para la efectividad terapéutica de la resiniferatoxina y para su aplicación clínica en distintos trastornos de dolor en seres humanos (Biro y cols., 1997). Otras neurotoxinas no botulínicas en la reducción del dolorUna gran cantidad de neurotoxinas de origen vegetal y animal (venenos) están siendo sometidas a investigación en relación con su potencial aplicación en el tratamiento del dolor y de otras afecciones neurológicas. Además de los caracoles del género conus, el veneno de las arañas tarántulas, de las ranas venenosas y de caracoles marinos predadores son objeto de estudio de la industria biofarmacéutica. El desarrollo de nuevos y más eficaces agentes inhibidores del dolor es una alta prioridad debido al impacto devastador del dolor crónico en el bienestar físico y la calidad de vida. Gracias a los avances realizados en los últimos años en la comprensión de los mecanismos de varios trastornos de dolor, será posible desarrollar tratamientos específicos dirigidos a atacar la fisiopatología del trastorno, y con menos efectos secundarios. Se están desarrollando terapias basadas en el uso de neurotoxinas para los tres tipos siguientes de dolor (Hall, 2003):
Los venenos Conus son una fuente potencial de tratamientos para el dolor neuropático, uno de los tipos de dolor más difícil de tratar. El veneno de la tarántula rosa de Chile, de momento sólo una herramienta de investigación, podría proporcionar un modelo útil para la síntesis de derivados más estables (Hall, 2003). Un producto derivado de la neurotoxina producida por las ranas venosas podría ser un producto terapéutico tan efectivo como la morfina para la reducción del dolor, pero sin los efectos secundarios de ésta (Hall, 2003). El Epipedobates tricolor, un tipo de rana venenosa, secreta epibatidina, una neurotoxina con propiedades anestésicas; más aún, un análogo menos tóxico de la epibatidina, llamado ABT-594, ha generado expectativas como agente terapéutico para el dolor (Fisher y cols., 1994; Traynor, 1998). La epibatidina no ejerce sus efectos analgésicos a través de los receptores opioides, como lo demuestra la ausencia de efecto inhibidor de naloxona, un antagonista opioide (Traynor, 1998). La epibatidina (y sus análogos) interactúan con los receptores de acetilcolina nicotínicos, un tipo de canal activado por ligando, cuyo ligando endógeno es la acetilcolina (Traynor, 1998; Barrantes, 2004; Gerzanich y cols., 1995). Además, los efectos analgésicos de la epibatidina son bloqueados por la mecamilamina, un antagonista nicotínico no competitivo (Badio y Daly, 1994; Traynor, 1998). Uno de los desafíos en el desarrollo de un producto terapéutico a partir de la epibatidina es que si bien se trata de un potente analgésico, también es altamente tóxica en dosis apenas superiores a la dosis terapéutica efectiva (Traynor, 1998). Esta dificultad también se aplica a muchas otras neurotoxinas. La aplicación de las diversas neurotoxinas obtenidas de venenos para el control del dolor está basada en los mismos efectos que estas toxinas tienen sobre el sistema nervioso en la naturaleza, para la defensa contra otros animales o para la captura de presas. Referencias y lecturas adicionalesAdams DJ, Alewood PF, Craik DJ, Drinkwater RD, Lewis RJ. Conotoxins and their potential pharmaceutical applications. Drug Dev Res. 1999;46:219-234. Atanassoff PG, Hartmannsgruber MW, Thrasher J, et al. Ziconotide, a new N-type calcium channel blocker, administered intrathecally for acute postoperative pain. Reg Anesth Pain Med. 2000;25:274-278. Badio B, Daly JW. Epibatidine, a potent analgetic and nicotinic agonist. Mol Pharmacol.1994;45:563-569. Barrantes FJ. Structural basis for lipid modulation of nicotinic acetylcholine receptor function. Brain Res Brain Res Rev. 2004;47(1-3):71-95. Biro T, Acs G, Acs P, Modarres S, Blumberg PM. 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