El Dr. Dolly analiza la composición de la NTBo-A y de otros serotipos. (MPEG)Editor asesor
J. Oliver Dolly, MSc, PhD, DSc
SFI Research Professor
International Centre for Neurotherapeutics
Dublin City University
Dublin, Irlanda
Durante la última década se ha avanzado considerablemente en la compresión del mecanismo de acción de la neurotoxina botulínica (NTBo). Este artículo es una revisión de los efectos inhibidores de la NTBo sobre la neurotransmisión colinérgica en la unión neuromuscular, en las varicosidades del músculo liso y en el sistema nervioso central, y del efecto inhibidor de la toxina sobre la liberación de glutamato, sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por calcitonin gene-related peptide), transmisores que participan en la inflamación neurogénica y la nocicepción. Se analizarán los alcances terapéuticos de esta nueva información en relación con las principales aplicaciones clínicas de la NTBo.
El Dr. Dolly analiza la composición de la NTBo-A y de otros serotipos. (MPEG)
La NTBo es producida por la bacteria Clostridium botulinum como un complejo de proteínas que contiene la fracción neurotóxica asociada con componentes no tóxicos. La NTBo se sintetiza como una cadena polipeptídica simple relativamente inactiva de unos 150 kD y se activa tras su escisión proteolítica selectiva, que genera las cadenas pesada y ligera unidas por un único puente disulfuro y por interacciones no covalentes.
Existen siete serotipos de la NTBo (A, B, C1, D, E, F y G); todos ellos inhiben la liberación de acetilcolina aunque difieren considerablemente con respecto a sus proteínas diana intracelulares, las características de sus efectos y sus potencias (Aoki y Guyer, 2001; Dolly y cols., 2002). El tipo A ha sido el más extensamente estudiado y ha demostrado tener muy buenas aplicaciones terapéuticas. Recientemente comenzó a comercializarse el tipo B (Callaway, 2004), pero tiene efectos menos duraderos (O’Sullivan y cols., 1999; Dolly y cols., 2002) y se requiere el uso de dosis mucho más altas (Jankovic, 2004).
El músculo esquelético está inervado por motoneuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el tronco encefálico y en la médula espinal. Tras emerger del sistema nervioso central a través de las raíces anteriores de los nervios raquídeos, los axones de las motoneuronas forman nervios periféricos que se ramifican en el interior del músculo esquelético, dando origen a terminaciones nerviosas que establecen contacto con varias fibras musculares estriadas para formar las sinapsis neuromusculares. Una motoneurona individual junto con el grupo de fibras musculares estriadas inervadas por ella forman una unidad motora. La señal que provoca la contracción de un músculo se origina en el sistema nervioso central y se transmite en la forma de potenciales de acción hacia la periferia de las motoneuronas hasta alcanzar las fibras del músculo esquelético. El potencial de acción despolariza la terminal axónica de la motoneurona para estimular, mediante la elevación de la concentración de Ca2+, la liberación de acetilcolina hacia la hendidura sináptica. La acetilcolina se libera desde el interior celular mediante exocitosis regulada por el Ca2+, un proceso de varios pasos en el que participan varias proteínas denominadas colectivamente SNAREs (por soluble N-ethylmaleimide–sensitive factor attachment protein receptors). Al alcanzar la membrana postsináptica, la acetilcolina se une a los receptores colinérgicos nicotínicos. Esta unión produce la apertura del canal iónico de membrana que forma parte de dichos receptores, lo que permite la entrada de iones de sodio (Na+) hacia el interior de la fibra muscular y la salida de iones de potasio (K+) de la misma. Este flujo de iones produce una reducción (despolarización) inicial del potencial de membrana de la fibra muscular llamado potencial de placa motora. Cuando el potencial de placa motora alcanza un cierto umbral, se genera un potencial de acción en el músculo, que causa la contracción del mismo.
El Dr. Dolly analiza a la acción de la NTBo a nivel celular. (MPEG)
Simpson fue el primero en proponer, en 1979, un mecanismo de acción de varios pasos de la NTBo en la terminación nerviosa motora, que fue luego confirmado mediante pruebas experimentales (Dolly y cols., 1984; Black y Dolly, 1986a; Black y Dolly, 1986b; Dolly y cols., 1994). Los pasos de este mecanismo comprenden: 1) unión a receptores ("ectoaceptores") en la terminación nerviosa colinérgica, 2) internalización mediada por los receptores, 3) translocación al citosol, y 4) inhibición de la liberación de neurotransmisor dependiente del Ca2+ (Thakker y Rubin, 2004) (Figura 1).
La toxina se une a su receptor presináptico mediante el extremo carboxilo terminal de la cadena pesada (peso molecular = 100 kDa), que puede mantenerse en la conformación correcta gracias a su asociación con la cadena ligera (peso molecular = 50 kDa). La toxina es posteriormente internalizada por endocitosis mediada por el receptor hasta que queda completamente incluida en una vesícula. En ese punto (véase la figura 1), la fracción activa de la toxina atraviesa la pared de la vesícula y la cadena ligera, mediante su actividad de proteasa, escinde una de las proteínas responsables de la fusión de vesículas y de la liberación de la acetilcolina (Dolly, 1997; Aoki, 2004). La tabla 1 presenta una lista de las proteínas SNARE, o de los sitios en estas proteínas diana, que cada uno de los serotipos de NTBo escinde selectivamente (Aoki y Guyer, 2001).
Figura 1. La acetilcolina está contenida en vesículas en las terminaciones nerviosas. La estimulación del nervio produce un aumento de la concentración intraneuronal de Ca2+, lo cual causa la fusión de la membrana de la vesícula con el plasmalema de la terminación nerviosa y la liberación de acetilcolina hacia la hendidura sináptica. Este proceso está mediado por un conjunto de proteínas llamadas colectivamente proteínas SNARE. Tras la captación de la NTBo hacia el interior de las terminaciones nerviosas, la toxina escinde las proteínas SNARE, impidiendo de esa manera la formación de un complejo de fusión funcional y, en consecuencia, bloquea la liberación de acetilcolina. Reproducido con permiso de Rowland LP. Stroke, spasticity, and botulinum toxin. N Engl J Med. 2002;347:382-383.
Reproducido con permiso de Aoki KR, Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. Eur J Neurol. 2001;8(suppl 5):21-29.
Los tipos A, C1 y E de la NTBo escinden las proteínas asociadas a sinaptosomas de 25 kDa (SNAP-25) (Foran y cols., 2003). Los tipos B, D, F y G de la NTBo escinden la proteína de membrana asociada a vesículas (VAMP, vesicle-associated membrane protein), también conocida como sinaptobrevina (Schiavo y cols., 2000). La escisión proteolítica de las proteínas SNARE impide el normal funcionamiento del mecanismo de exocitosis y con ello la exocitosis de la acetilcolina. Cuando el tejido afectado por la toxina es el músculo, esta desnervación química produce paresia. El tipo A de la toxina causa una parálisis neural notablemente prolongada, cuya duración es de meses en los seres humanos (O’Sullivan y cols., 1999). Este prolongado efecto terapéutico ha sido atribuido a 1) actividad de proteasa de larga duración de la toxina (O’Sullivan y cols., 1999), 2) anclaje de la cadena ligera en la membrana presináptica (Fernandez-Salas y cols., 2004), 3) persistencia de la forma truncada de la SNAP-25 a causa de la toxina (Meunier y cols., 2003), y 4) remodelación de la placa neuromuscular. Las imágenes in vivo de los terminales nerviosos individuales del músculo de ratón han mostrado que el bloqueo de la liberación de acetilcolina ocasiona el crecimiento de colaterales axónicas (sprouting), lo cual lleva a la formación de sinapsis funcionales localizadas más allá de los límites de la placa motora original (de Paiva y cols., 1999). Con el transcurso del tiempo, al recuperarse la actividad de endocitosis y exocitosis en los terminales nerviosos "parentales", se produce una retracción de las colaterales axónicas y se restituye con fidelidad la conformación compacta de la placa motora original.
El control de la postura corporal y del movimiento frente a los cambios del ambiente está a cargo del sistema propioceptivo, que envía al sistema motor la información necesaria para que éste inicie movimientos compensatorios. La información neural aferente necesaria para el control de la postura y el movimiento proviene principalmente de dos tipos de receptores del músculo esquelético: el huso muscular y el órgano tendinoso de Golgi. Los husos musculares están situados en el interior de los haces de fibras musculares. Como muestra el esquema de la figura 2, estos husos están formados por fibras musculares intrafusales y sus fibras nerviosas eferentes y aferentes. Las fibras musculares intrafusales son activadas por las motoneuronas gamma y se clasifican en dos tipos, las fibras de bolsa nuclear y las fibras de cadena nuclear. Las fibras nerviosas aferentes consisten en terminaciones primarias, llamadas fibras Ia, y terminaciones secundarias, llamadas fibras II. Estas fibras detectan la longitud del músculo y la velocidad de cambio de la longitud del músculo. Los órganos tendinosos de Golgi están situados en los tendones de los músculos esqueléticos y miden la tensión del tendón. Cuando el músculo se estira, las señales aferentes provenientes del huso muscular excitan a las motoneuronas alfa del músculo estirado y también a interneuronas que inhiben a las motoneuronas alfa de los músculos antagonistas. Las señales aferentes del huso muscular también se transmiten a estructuras supraespinales que participan en respuestas de mayor latencia en el reflejo de estiramiento y en la generación de la imagen corporal en el espacio. La información proveniente de los órganos tendinosos tiene como función principal limitar las fuerzas aplicadas al tendón.
Figura 2. Huso muscular. El huso muscular está formado por fibras musculares intrafusales y sus fibras nerviosas aferentes y eferentes. Hay dos tipos de fibras musculares intrafusales, denominadas fibras de bolsa nuclear y fibras de cadena nuclear. Las fibras nerviosas aferentes consisten en terminaciones primarias, llamadas fibras Ia, y terminaciones secundarias, llamadas fibras II. Reproducido con permiso de Kings College, London, www.kcl.ac.uk/teares/gktvc/vc/lt/mspindle/spin1.htm.
Los efectos de la NTBo sobre el huso muscular fueron descritos hace más de una década (Filippi y cols., Rosales y cols., 1996). La inyección de la NTBo en el músculo reduce la actividad de las motoneuronas alfa sobre las fibras musculares extrafusales (Aoki y Guyer, 2001). Simultáneamente, los husos musculares son inhibidos por el bloqueo que la toxina ejerce sobre la actividad de control de las motoneuronas gamma sobre las fibras intrafusales y la consiguiente reducción de las señales aferentes conducida por las fibras Ia, lo cual reduce las señales de retroalimentación hacia las motoneuronas alfa y otras vías y, en consecuencia, la contracción muscular (Aoki y Guyer, 2001; Aoki, 2004).
Además de la acetilcolina, la NTBo afecta a otros neurotransmisores. La liberación de sustancia P, un neuropéptido que participa en la inflamación neurogénica y en la génesis de trastornos del dolor, también depende de las proteínas SNARE, que son inhibidas por la NTBo (Aoki, 2004). La inhibición de la liberación de sustancia P por NTBo se demostró en el músculo del iris de conejo y en neuronas del ganglio de la raíz dorsal cultivadas (Ishikawa y cols., 2000; Purkiss y cols., 2000). La correlación de esta inhibición con la disminución de los niveles de SNAP 25 sugiere un efecto directo de la NTBo. Cuando se demostró el efecto inhibidor de la neurotoxina sobre la sustancia P en neuronas embrionarias del ganglio de la raíz dorsal de la rata, se observó que el serotipo A de la NTBo fue el de mayor potencia y que los otros serotipos fueron considerablemente menos potentes (Welch y cols., 2000).
También se demostró que la NTBo suprime la liberación de glutamato, otro neurotransmisor que participa en la nocicepción tanto a nivel periférico como en el asta posterior de la médula espinal (Cui y cols., 2000; Cui y cols., 2002). Estos resultados confirmaron hallazgos previos sobre la inhibición de la liberación de glutamato inducida por NTBo en sinaptosomas obtenidos de la corteza cerebral (McMahon y cols., 1992). La NTBo puede reducir además la liberación de otros neurotransmisores (Ashton y Dolly, 1988) y de moduladores de la función neural, como la adrenalina, la noradrenalina y el CGRP (Aoki, 2004).
Si bien se informó que la NTBo se distribuye sistémicamente tras su inyección, no se ha demostrado claramente la existencia de efectos directos sobre el sistema nervioso central. En razón de su tamaño (150 kDa), la NTBo no puede cruzar la barrera hematoencefálica (Dressler y cols., 2005). En sus investigaciones, Wiegand y colaboradores (1976) fueron los primeros en sugerir la posibilidad de un transporte neuronal retrógrado de la NTBo marcada radiactivamente, desde el músculo hacia los nervios raquídeos dorsales y la médula espinal. Sin embargo, no se observó transporte transináptico, y el transporte retrógrado requiere un período de tiempo tan prolongado que aparentemente la NTBo es inactivada antes de llegar al sistema nervioso central (Wiegand y cols., 1976; Dressler y cols., 2005). Sólo con la inyección intramedular pudieron demostrarse efectos de la NTBo sobre la células de Renshaw (Hagenah y cols., 1977; Dressler y cols., 2005) La demostración de que la NTBo se une a sinaptosomas cerebrales (Williams y cols., 1983; Evans y cols., 1986) sugiere que el sistema nervioso central puede recibir la neurotoxina, aunque la captación de la neurotoxina fue mínima y su penetración en cortes de cerebro intacto (brain slices) fue limitada (Black and Dolly, 1987). En estudios más recientes, Aoki y Guyer confirmaron el transporte axonal retrógrado de NTBo tipo A radiactiva en ratas, pero señalaron que la toxina transportada sufría inactivación (Aoki y Guyer, 2001).
Los efectos de la NTBo en la unión neuromuscular y los husos musculares pueden afectar indirectamente al sistema nervioso central. A nivel medular, la NTBo produce una inhibición refleja de las motoneuronas alfa como consecuencia del bloqueo de las motoneuronas gamma y, por consiguiente, de la supresión de impulsos aferentes provenientes de las fibras Ia/II (Dressler y cols., 2005). La NTBo también normaliza las anomalías de la inhibición recíproca entre los músculos flexores y extensores en pacientes con distonía de las extremidades superiores (Priori y cols., 1995; Dressler y cols., 2005). Un efecto similar se demostró en pacientes con temblor esencial (Modugno y cols., 1998; Dressler y cols., 2005). Los cambios en el electromiograma de los músculos oculares contralaterales, así como el patrón de disparo de las motoneuronas del núcleo abducens tras la inyección de NTBo en el músculo recto lateral, también sugieren la presencia de efectos centrales (Moreno-López y cols., 1997; Dressler y cols., 2005). A nivel supraespinal, la NTBo normaliza las anomalías de la inhibición intracortical y los potenciales evocados somatosensoriales (Dressler y cols., 1995; Gilio y cols., 2000, Dressler y cols., 2005). La NTBo puede mejorar ciertos aspectos de la activación cortical pero no el deterioro de la activación de la corteza motora primaria que se observa en el calambre del escribiente (Ceballos-Baumann y cols., 1997; Dressler y cols., 2005).
La NTBo ha proporcionado un tratamiento satisfactorio durante muchos años para los trastornos de hiperactividad muscular como la distonía, la espasticidad, las discinesias, las sincinesias y los espasmos. Los efectos terapéuticos de la NTBo incluyen la reducción de la hiperactividad de músculo, la mejoría funcional y la reducción del dolor (Bakheit y cols., 2001; Boyd y Hays, 2001; Reichel, 2001; Brashear y cols., 2002; Ade-Hall y cols., 2002; Moore, 2002) y pueden explicarse por sus efectos normalizadores de la hiperactividad muscular, lo que reduce la irritación de los músculos, tendones, articulaciones, nervios y vasos. Más aun, los efectos de la NTBo sobre los husos musculares alteran la transmisión de información sensorial aferente y podrían afectar a la transmisión nociceptiva (Wohlfarth y cols., 2001).
Los efectos terapéuticos de la NTBo en los trastornos de hiperactividad muscular pueden relacionarse con varios mecanismos de acción. La NTBo afecta directamente a las motoneuronas alfa al bloquear sus terminales sinápticos en la unión neuromuscular, lo que produce relajación muscular localizada y bien controlada (Dressler y cols., 2005). También afecta indirectamente a dichas motoneuronas al inhibir el reflejo de estiramiento monosináptico mediante el bloqueo de las motoneuronas gamma y la consiguiente reducción de la transmisión de impulsos aferentes desde las fibras Ia/II hacia las motoneuronas. A este mecanismo también pueden contribuir otros efectos indirectos sobre el sistema nervioso central, entre ellos la normalización de las anomalías de inhibición recíproca y de los potenciales evocados somatosensoriales.
Debería estudiarse el potencial efecto normalizador de la NTBo en otras disfunciones del sistema nervioso central que se presentan en las distonías. Estas incluyen las anomalías de la actividad inhibitoria durante la integración de las señales aferentes, especialmente propioceptivas, probablemente como consecuencia de alteraciones de los procesos de inhibición lateral local (Tinazzi y cols., 2000), las anomalías del procesamiento cortical de aferencias propioceptivas (Siggelkow y cols., 2002) y las anomalías del reflejo tónico vibratorio (Yoneda y cols., 2000). Puesto que la reducción del dolor en la distonía parece preceder y durar más que la relajación muscular, y aparentemente se observa también en grupos musculares no inyectados, es posible que en el mecanismo antinociceptivo intervengan otros procesos además de la relajación muscular. Estos mecanismos antinociceptivos se analizan más adelante en una sección separada de este artículo.
La NTBo bloquea la liberación de acetilcolina no solamente en las motoneuronas sino también en las neuronas autónomas (MacKenzie y cols., 1982). Estas neuronas del sistema nervioso autónomo incluyen las neuronas eferentes que inervan las glándulas exocrinas, como las glándulas sudoríparas, las glándulas salivales, las glándulas lagrimales, y el músculo liso, incluidos los esfínteres gastrointestinales y urogenitales. Esto proporciona el fundamente del uso terapéutico de la NTBo para la hiperhidrosis focal, la hipersalivación, la hipersecreción lagrimal (Dressler y cols., 2005), la acalasia (Annese y cols., 2000), la disfunción del esfínter de Oddi, la disinergia detrusor-esfínter vesicales, las fisuras anales (Dressler y cols., 2005) y el estreñimiento espástico (Ron y cols., 2001). La acción de la NTBo no parece estar restringida a las neuronas autónomas eferentes, sino que también podría afectar a las neuronas aferentes y a las neuronas ganglionares del sistema nervioso autónomo (Kim y cols., 2002).
Fisiopatología del dolor
La transmisión de las señales de dolor desde la periferia a la corteza incluye el procesamiento de la actividad neural en la médula espinal, el tronco encefálico y el prosencéfalo (Burstein, 2001). Los nociceptores amielínicos C y los nociceptores finamente mielinizados A-delta reciben los estímulos nocivos cutáneos y viscerales y los transmiten a la médula espinal o al tronco encefálico a través de los axones de las fibras C o A-delta que transcurren por los nervios raquídeos o los nervios craneales. Desde allí, estos estímulos llegan a niveles más altos del sistema nervioso central a través de neuronas de amplio rango dinámico específicas. Las fibras aferentes nociceptivas liberan glutamato y varios neuropéptidos para activar a las neuronas del asta posterior de la médula espinal. En general, las fibras C liberan neuropéptidos mientras que las fibras A-delta liberan glutamato. Las funciones de estos péptidos no han sido aclaradas del todo, pero presumiblemente participan en la transmisión sináptica lenta moduladora en las neuronas del asta dorsal. Los neuropéptidos siempre se localizan conjuntamente con los neurotransmisores "clásicos" como la acetilcolina.
El fenómeno de sensibilización, un componente del dolor crónico, puede desarrollarse a través de mecanismos periféricos o como consecuencia de alteraciones de las vías nociceptivas de la médula espinal o del tronco encefálico. La sensibilización periférica puede ocurrir en los terminales nerviosos de los nociceptores cuando se produce una disminución del umbral de despolarización como consecuencia de la estimulación repetida. El modelo de sensibilización periférica del dolor propone que, tras una lesión, se produce una activación de fibras aferentes periféricas silenciosas debido a la liberación de mediadores nociceptivos en los tejidos periféricos (Michaelis y cols., 1996). En respuesta a la inflamación muscular, se libera sustancia P, CGRP y glutamato desde los terminales nerviosos de las neuronas sensoriales primarias en el área de la lesión (Graven-Nielsen y Mense, 2001). Estos neuropéptidos sensibilizan a los receptores de dolor, lo que da lugar a un circuito de retroalimentación que sostiene la inflamación, el dolor muscular y la alodinia (Graven-Nielsen y Arendt-Nielsen, 2002). El modelo de sensibilización central propone que la estimulación nociceptiva repetitiva, en la que participa la sustancia P, el glutamato, el aspartato, el CGRP y el óxido nítrico, induce cambios plásticos en el asta posterior (Mense, 1996). Es probable que la sensibilización periférica y central tenga lugar de forma simultánea en los trastornos de dolor crónico (Burstein, 2001; Graven-Nielsen y Arendt-Nielsen, 2002; Malick y Burstein, 2000).
Una de las hipótesis sobre la fisiopatología del dolor crónico de la zona lumbar y del cuello es que las fibras aferentes pertenecientes a los grupos III y IV, mediadoras del dolor muscular, estimulan a las fibras eferentes del huso muscular en la médula espinal, lo que llevaría a un incremento de la sensibilidad del huso muscular y, por consiguiente, a un incremento de la hiperactividad muscular. Este aumento de la hiperactividad muscular llevaría a una elevación de la liberación de sustancias mediadoras de la inflamación y de la nocicepción. Sin embargo, no hay datos suficientes en seres humanos y es necesario realizar más investigaciones (Knutson, 2000). En modelos animales, el dolor muscular inducido por la inyección intramuscular de solución salina hipertónica aumentó la sensibilidad de los husos musculares al estiramiento (Thunberg y cols, 2002). La reducción de la actividad neural aferente desde los husos musculares podría por consiguiente reducir la sensación de dolor (Sheean, 2002).
Mecanismos de la acción antinociceptiva de la neurotoxina botulínica
Cui y colaboradores investigaron los mecanismos que subyacen a los efectos antinociceptivos de la NTBo utilizando el modelo de dolor inflamatorio basado en la inyección de formalina en la rata. Las inyecciones subcutáneas de NTBo produjeron una inhibición significativa, duradera y dependiente de la dosis, de la respuesta de dolor sensibilizada sin producir debilidad muscular aparente (Cui y cols., 2000). La inhibición observada fue atribuida a la reducción de la liberación de glutamato en la periferia y a la expresión de c-fos en el asta dorsal asociada a una reducción de la actividad nociceptiva de neuronas de amplio rango dinámico del asta posterior (Cui y cols., 2000; Cui y cols., 2002). Los investigadores propusieron que la NTBo inhibe directamente la sensibilización periférica producida por la liberación local de glutamato desde las neuronas sensoriales primarias, lo cual a su vez reduce indirectamente la sensibilización central (Cui y cols., 2002).
La eficacia terapéutica de la neurotoxina botulínica en las cefaleas
Debido a la falta de uniformidad en la calidad de los estudios y a las diferencias metodológicas de los protocolos de tratamiento, no hay datos conclusivos sobre la eficacia de la NTBo en la cefalea tensional. La contribución de la relajación muscular al efecto antinociceptivo en la cefalea tensional es objeto de discusión. Se ha argumentado que la contracción de los músculos craneofaciales o los procesos de sensibilización central tras la recepción continua de información nociceptiva desde los músculos craneofaciales contribuye a la patogénesis de la cefalea tensional y explica los efectos terapéuticos observados con la NTBo (Schmitt y cols., 2001). Otros argumentos sostienen que no hay suficientes pruebas de que la hiperactividad muscular desempeñe un papel en la etiología de la cefalea tensional ni en los efectos de la NTBo sobre ésta (Rollnik y cols., 2000). Se ha propuesto que las cefaleas de tipo tensional están relacionadas con la sensibilización central a nivel del asta posterior de la médula espinal o del núcleo trigeminal debido a la prolongada estimulación nociceptiva aferente desde los tejidos miofasciales pericraneales. La llegada de información aferente nociceptiva anormalmente alta a estas estructuras podría dar lugar a una sensibilización supraespinal (Bendtsen, 2000).
Algunos estudios sugieren que la NTBo puede mejorar los síntomas de la migraña (Silberstein y cols., 2000; Binder y cols., 2000). Un estudio de diseño abierto en pacientes con migraña tratados con inyecciones de NTBo mostró una eliminación completa de los síntomas en más del 50% de los pacientes, con una duración media de la respuesta completa de 2,6 meses (Binder y cols., 2000). El primer estudio prospectivo, aleatorizado, de diseño doble ciego, controlado con placebo, del efecto de la NTBo en la migraña mostró que la toxina redujo significativamente la frecuencia y la gravedad de la migraña, según la evaluación del consumo de medicación antimigrañosa y la presencia de síntomas relacionados con la migraña (Silberstein y cols., 2000). En otro estudio de diseño doble ciego, controlado con placebo, la NTBo redujo la intensidad pero no la frecuencia ni la duración de los ataques de migraña (Brin y cols., 2000).
Una de las hipótesis sobre la fisiopatología de la migraña sugiere la participación de la activación de las fibras sensoriales periféricas que inervan los vasos sanguíneos intracraneales y la duramadre. La activación de nociceptores meníngeos podría estimular la liberación de CGRP y de ese modo dar lugar a una inflamación neurogénica de la duramadre (Burstein, 2001; Williamson y Hargreaves, 2001). El efecto antinociceptivo de la NTBo en la migraña podría por lo tanto explicarse por la reducción de la liberación de CGRP, sustancia P y glutamato inducida por la NTBo. La eficacia de la NTBo en la migraña también podría explicarse por su efecto relajante muscular, como se comunicó en un estudio reciente en el que se demostró una asociación entre la migraña y síntomas musculoesqueléticos como dolor de cuello, dolor lumbar y dolor de los músculos de la pierna (Hagen y cols., 2002). A esta hipótesis la respalda la observación de que la resección quirúrgica de los músculos corrugadores de la ceja (corrugator supercilii) puede mejorar o eliminar la migraña (Guyuron y cols., 2002). Los investigadores propusieron que las ramas terminales del nervio trigémino son estimuladas por la contracción de los músculos corrugadores de la ceja y los músculos temporales, y que esta irritación causa la inflamación y la liberación de neuropéptidos, como la sustancia P, el CGRP y la neurocinina A. La supresión del "bombardeo" sobre estas ramas nerviosas trigeminales mediante la extirpación quirúrgica de dichos músculos, o mediante su relajación "química" con la NTBo, podría por consiguiente contribuir a la mejoría o a la eliminación de la migraña.
El tratamiento de los trastornos con espasmos musculares que causan dolor es una aplicación de la NTBo que se está generalizando rápidamente. Un estudio de diseño doble ciego, controlado con placebo (Foster y cols., 2001) demostró una mejoría significativa en pacientes con dolor lumbar. Otros trastornos en los que hay espasmos musculares dolorosos y para los que se comunicaron beneficios con el uso de la NTBo son el dolor miofascial, el dolor orofacial y el dolor de la articulación temporomandibular, así como otros síndromes de dolor musculoesquelético y síndromes espasmódicos (Jankovic, 2004).
El uso de la NTBo en el tratamiento de la cefalea parece prometedor, y cada vez hay menos variabilidad en los estudios de la NTBo en la cefalea tensional, conforme se seleccionan grupos de pacientes más apropiados. Los datos actuales sugieren que la NTBo podría ser más eficaz en la cefalea migrañosa que en la cefalea tensional. Están surgiendo estudios bien diseñados y controlados que continúan aportando resultados que establecen la seguridad y la eficacia de la NTBo para las cefaleas migrañosas y por contracción muscular. Por ejemplo, un análisis de subgrupos en un reciente ensayo clínico aleatorizado, de diseño doble ciego, controlado con placebo, sobre la eficacia de la toxina botulínica en el tratamiento de la cefalea crónica diaria (CCD) concluyó que la toxina tipo A “es un tratamiento profiláctico eficaz y bien tolerado de la migraña en pacientes con CCD que no están empleando otra medicación profiláctica” (Dodick y cols., 2005).
Otras aplicaciones que prometen buenos resultados en el uso futuro de la NTBo son el nistagmo y otros trastornos de la hipercontractilidad muscular, como la espasticidad muscular secundaria a lesiones motoras localizadas en niveles superiores del sistema nervioso, particularmente aquellas secundarias a la esclerosis múltiple, a las lesiones de la médula espinal o al accidente cerebrovascular, y en los temblores secundarios a la enfermedad de Parkinson y los tics asociados con el síndrome de Tourette (Thakker y Rubin, 2004).
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