Neurotoxinas botulínicas en el manejo terapéutico de los trastornos del movimiento

Editor asesor
Alberto Albanese, MD
Profesor
Instituto Nazionale Neurologico Carlo Besta
Universita Cattolica del Sacro Cuore
Milán, Italia

Introducción

El uso terapéutico de las neurotoxinas botulínicas (NTBo) ha progresado de manera especialmente notable en el campo de los trastornos del movimiento, donde encontró aplicación en una diversidad de discinesias. Además de los beneficios clínicos derivados del uso de la NTBo en el tratamiento de distintos trastornos del movimiento, los estudios sobre los efectos neurofisiológicos de la NTBo han proporcionado información que ha revelado aspectos importantes de la organización funcional y del control de la actividad neuromuscular.

Como muestra el esquema de la figura 1, los trastornos comprenden un amplio abanico de cuadros clínicos, entre los que se encuentran las anomalías piramidales, parkinsonianas y cerebelosas, y también las discinesias.

Figura 1. Trastornos del movimiento y sus síntomas.

Los trastornos del movimiento son enfermedades neurológicas que afectan la velocidad, soltura, calidad y facilidad de ejecución del movimiento. Se caracterizan por movimientos anormales (discinesias) o excesivamente lentos (bradicinesia), o por ausencia de movimiento (acinesia) o anomalías en la ejecución de los movimientos (ataxia), e incluyen los trastornos piramidales, los trastornos cerebelosos, los síndromes parkinsonianos, la enfermedad de Huntington, las distonías y otras alteraciones motoras. Los trastornos del movimiento se deben a la disfunción de regiones motoras del sistema nervioso central. La causa de éstas pueden ser enfermedades degenerativas de origen ambiental o genético, o afecciones no degenerativas, como los traumatismos.

 El Dr. Albanese describe las características de los trastornos del movimiento. (MPEG)

Enfoques terapéuticos actuales

Los trastornos del movimiento comprenden una amplia variedad de anomalías neuromotoras que requieren el planteamiento de diversos objetivos terapéuticos y modalidades de tratamiento. Por lo general, el enfoque terapéutico de estos trastornos es de tipo sintomático. Los tratamientos farmacológicos habitualmente se basan en el empleo de fármacos que actúan en el sistema nervioso central y bloquean neurotransmisores específicos, especialmente la dopamina, la acetilcolina y el ácido gamma-aminobutírico. Las intervenciones quirúrgicas que producen efectos en el sistema nervioso central incluyen procedimientos de ablación y de neuroestimulación. Los tratamientos dirigidos específicamente al sistema nervioso periférico consisten en la desnervación química con NTBo y la desnervación quirúrgica selectiva (Clarke, 2001).

Para el tratamiento sintomático de las distonías puede utilizarse NTBo, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (p. ej., anticolinérgicos, benzodiazepinas) o estimulación cerebral profunda (si el paciente es resistente al tratamiento farmacológico). Ciertos tipos de mioclonos pueden tratarse con clonazepam, valproato sódico, barbitúricos o Mysoline®. Los tratamientos actuales para los trastornos con tics comprenden terapia conductual y fármacos como el haloperidol, la pimozida, la clonidina y el clonazepam (Singer, 2001). La estimulación cerebral profunda está en fase de investigación para esta indicación. Los fármacos bloqueadores del receptor de dopamina (neurolépticos) son considerados los agentes de mayor eficacia para el tratamiento de los tics (Jankovic, 2001). Sin embargo, producen importantes efectos secundarios, como discinesia tardía, sedación, depresión, aumento de peso y hepatotoxicidad. El tratamiento más común para el temblor es el propranolol, que actúa sobre el sistema nervioso simpático y no es bien tolerado por todos los pacientes (Sampaio y Ferreira, 2002). Sus efectos secundarios incluyen hipotensión arterial, bradicardia y fatiga. La mayoría de los otros medicamentos sistémicos empleados en el tratamiento de los trastornos del movimiento tienen efectos secundarios importantes que muchas veces llevan a la discontinuación del tratamiento. Además, el alivio sintomático obtenido con estos medicamentos es limitado. Por estas razones, el uso de la NTBo proporciona una herramienta terapéutica muy útil para una amplia variedad de estos trastornos.

Neurotoxinas botulínicas en el tratamiento de los trastornos del movimiento

Se ha demostrado que la NTBo es eficaz y bien tolerada en diversos trastornos del movimiento. La tabla 1 presenta todas las indicaciones terapéuticas propuestas en el área de los trastornos del movimiento y síndromes relacionados. Muchas de estas indicaciones, aunque no todas, han ganado consenso en la práctica médica actual.

Tabla 1. Indicaciones terapéuticas propuestas para el uso de la neurotoxina botulínica en el tratamiento de trastornos del movimiento y síndromes asociados.

La aplicación terapéutica de la NTBo se ha centrado en la espasticidad, la distonía y el temblor, aunque esta neurotoxina también se empleó en otros tipos de trastornos del movimiento. La NTBo bloquea la liberación del neurotransmisor acetilcolina en la unión neuromuscular y, por consiguiente, inhibe la contracción muscular. Los beneficios terapéuticos de la NTBo en los trastornos del movimiento se deben principalmente a su acción relajante del músculo esquelético. Sin embargo, se han obtenido datos más recientes que sugieren que la inyección periférica de NTBo puede también afectar a las vías neurales centrales. El efecto de desnervación producido por la NTBo no sólo afecta a las motoneuronas alfa sino también a las motoneuronas gamma; esta desnervación de las fibras musculares intrafusales reduce la transmisión de impulsos aferentes desde el huso muscular hacia el sistema nervioso central y puede de ese modo también modificar la función de las vías sensitivo-motoras y propioceptivas (Aoki, 2001). Estos mecanismos pueden contribuir a los efectos terapéuticos de la NTBo en las distonías focales.

Distonías

El tratamiento de la distonía cervical con NTBo fue analizado en cuatro revisiones Cochrane recientes. La primera revisión evaluó el tratamiento con NTBo tipo A (NTBo-A) e incluyó los resultados de 13 ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo. Éstos fueron estudios cortos (6 a 16 semanas) de la NTBo-A en los que participaron 680 pacientes en total. Todos los ensayos comunicaron que una inyección única de NTBo-A fue beneficiosa para la distonía cervical, pero no aportaron resultados controlados sobre los efectos a largo plazo de las inyecciones repetidas de NTBo-A. Los resultados de ensayos clínicos en los que participaron pacientes previamente tratados con NTBo-A sugirieron que los ciclos de inyección adicionales mantuvieron la eficacia en la mayoría de los pacientes. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento comunicados más comúnmente fueron debilidad del cuello, disfagia, boca seca/dolor de garganta, cambios de la voz/ronquera y dolor local en el sitio de inyección. La mayoría de los efectos adversos que experimentaron los pacientes que recibieron NTBo-A fueron leves o moderados; no hubo efectos adversos graves ni anomalías en las pruebas de laboratorio asociadas con el uso de la NTBo-A (Costa y cols., 2005a).

La segunda revisión evaluó la NTBo tipo B (NTBo-B) e incluyó tres estudios cortos (16 semanas) en los que participaron 308 personas. Todos fueron estudios multicéntricos realizados en Estados Unidos; todos los pacientes participantes habían recibido previamente NTBo-A. Una inyección única de NTBo-B mejoró la distonía cervical (Costa y cols., 2005b). Otra revisión que incluyó los mismos tres ensayos clínicos llegó a una conclusión similar (Figgitt y Noble, 2002).

La tercera revisión comparó la NTBo-A con la NTBo-B, pero no contaba aún con los resultados preliminares de dos ensayos clínicos en curso (Costa y cols., 2005c).

La cuarta revisión analizó la NTBo-A frente a agentes anticolinérgicos y encontró solamente un ensayo aleatorizado en el que se comparó la NTBo-A con trihexifenidilo en 66 pacientes con distonía cervical. Los resultados favorecieron a la NTBo-A (Costa y cols., 2005d).

Un estudio aleatorizado de clase II y diseño abierto comparó el coste y la eficacia del uso un profesional de enfermería debidamente entrenado que administró inyecciones de toxina botulínica fuera de la clínica con el coste y la eficacia de un procedimiento estándar realizado por personal sanitario en la clínica. Los pacientes padecían tortícolis espasmódica, blefaroespasmo u otras distonías segmentarias, hemidistonía o distonía generalizada. El estudio determinó que el servicio del profesional de enfermería fuera de la clínica fue tan eficaz y seguro como el servicio estándar proporcionado en la clínica y que los pacientes prefirieron el primero. Aunque los costes del Sistema Nacional de Salud (National Health System) fueron algo mayores en el grupo asistido por el profesional de enfermería, su coste global para la sociedad fue menor que el del servicio basado en la clínica (Whitaker y cols., 2001).

 El Dr. Albanese describe las características de las distonías. (MPEG)

 Efectos del tratamiento con neurotoxina botulínica en las distonías. (MPEG)

Los efectos clínicos del tratamiento con NTBo en el blefaroespasmo, la parálisis cerebral, el síndrome de la neurona motora superior (incluida la espasticidad) y la distonía cervical se analizan en otros módulos de este sitio web. Se ha comunicado que el tratamiento con NTBo es eficaz en pacientes con disfonía espasmódica, una distonía focal de la laringe (Blitzer y Sulica, 2001; Tisch y cols., 2003; Maronian y cols., 2004). Las distonías de la laringe se clasifican como distonías de aducción o de abducción, según que el espasmo cause abertura o cierre de la glotis (Blitzer y Sulica, 2001). La NTBo es considerada el tratamiento de primera línea para la distonía laríngea de aducción (Blitzer y Sulica, 2001). Una serie de estudios de diseño abierto y de análisis retrospectivo de historias clínicas confirmó la eficacia de la NTBo en el tratamiento de la distonía de la laringe, con buenos resultados clínicos en aproximadamente el 80% al 100% de los pacientes (Bielamowicz y cols., 2002). Se ha comunicado una duración de la eficacia de entre 10 y 16 semanas. Blitzer y colaboradores revisaron los resultados clínicos a largo plazo en 900 pacientes a los cuales se les efectuó un seguimiento durante un período de hasta 12 años (Blitzer y cols., 1998; Blitzer y Sulica, 2001). Los pacientes con distonía laríngea de aducción recuperaron aproximadamente el 90% de la función normal durante un período promedio de 15,1 semanas; aquellos con distonía laríngea de abducción recuperaron en promedio el 67% de la función normal durante 10,5 semanas. El tratamiento fue bien tolerado y no se observó una disminución de la eficacia clínica con la repetición del tratamiento [esto no se observó en Tisch; nótese sin embargo que Costa 2005b, p. 1, dice que algunos pacientes se volvieron resistentes]. Una revisión prospectiva de 144 pacientes con disfonía espasmódica tratados con NTBo determinó que éste fue altamente efectivo, obteniéndose en casi el 82% de los pacientes una mediana de puntuación del tratamiento de "excelente" o "muy bueno" durante un período medio de 4 meses (Tisch y cols., 2003). El tratamiento fue insatisfactorio sólo en el 3,5% de los pacientes. Este estudio mostró, al igual que los estudios revisados por Blitzer y colaboradores, que la disfonía espasmódica de abducción respondió menos favorablemente a la NTBo que la disfonía espasmódica de aducción (Blitzer y cols., 1988; Blitzer y Sulica, 2001; Tisch y cols., 2003).

Un ensayo aleatorizado en el que se estudió la distonía laríngea evaluó la eficacia de la inyección unilateral de NTBo tipo A frente a la inyección bilateral (Bielamowicz y cols., 2002). Se encontró que las inyecciones unilaterales producían mejoría clínica de más de 3 meses de duración y con menos efectos secundarios en una mayor proporción de pacientes que las inyecciones bilaterales (Bielamowicz y cols., 2002).

Una revisión Cochrane analizó la NTBo-A en el tratamiento de la distonía laríngea y consideró que los datos existentes no eran suficientes para llegar a conclusiones firmes. Solamente un estudio aleatorizado fue incluido en esta revisión y no se llegó a ninguna conclusión en relación con la efectividad de la NTBo para cualquiera de los tipos de disfonía espasmódica (Watts y cols., 2004).

Neurotoxina botulínica en el tratamiento de la distonía laríngea. (MPEG)

Trastornos de la laringe

Los beneficios clínicos observados con la NTBo en el tratamiento de las distonías han conducido a su uso en otros trastornos de la laringe en los que hay contracciones musculares excesivas (Blitzer y Sulica, 2001). Se ha demostrado que la NTBo aumenta la fluidez verbal en los pacientes tartamudos, pero su uso para este problema no ha sido ampliamente aceptado. Se ha demostrado que las inyecciones de NTBo han sido beneficiosas en pacientes con temblor vocal esencial o con los tics vocales del síndrome de Tourette, y que permitieron el uso de un tratamiento no quirúrgico en pacientes con disfagia debida a espasmo cricofaríngeo.

La toxina botulínica en los síndromes parkinsonianos

En los pacientes con síndromes parkinsonianos, la NTBo puede ser beneficiosa para muchos síntomas asociados a esas anomalías. Algunas indicaciones de uso están mejor establecidas que otras, pero, en principio, toda clínica dedicada al tratamiento de los síndromes parkinsonianos (tabla 2) debería contar con la posibilidad de emplear la NTBo. Los síntomas motores que se pueden tratar con la NTBo son las distonías, las contracturas y, posiblemente, el bloqueo de la marcha. Los síntomas no motores tratables son la sialorrea, la hiperreflexia vesical, el estreñimiento y la hiperplasia benigna de la próstata. La tabla 2 resume las indicaciones de la NTBo para el tratamiento de pacientes con síndromes parkinsonianos

Tabla 2. Indicaciones de la neurotoxina botulínica NTBo para el tratamiento de pacientes con síndromes parkinsonianos.

La toxina botulínica en el temblor esencial de las manos

Dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo en pacientes con temblor esencial de las manos observaron que la NTBo tipo A mejoró las puntuaciones de evaluación clínica más significativamente que el placebo (Brin y cols., 2001; Jankovic y cols., 1996). Sin embargo, las mejorías en relación con la incapacidad y rendimiento funcional en tareas motoras no fue sistemáticamente mejor en el grupo tratado con NTBo que en el grupo que recibió el placebo. Jankovic y colaboradores compararon las inyecciones de 50 U de NTBo tipo A (BOTOX®; Allergan, Inc., Irvine, CA) y de placebo en 25 pacientes con temblor esencial de las manos en un ensayo clínico doble ciego aleatorizado (Jankovic y cols., 1996). Se observó una mejoría significativamente mayor (P<0,05) según la valoración con una escala de puntuación de la intensidad del temblor en los pacientes tratados con NTBo en comparación con los que recibieron el placebo, pero no hubo diferencias significativas en las escalas de puntuación funcional. Brin y colaboradores compararon dosis de 50 U y de 100 U de NTBo-A (BOTOX®) con un placebo en 133 pacientes con temblor esencial de las manos. Con las dosis de NTBo, en comparación con el placebo, hubo una mejoría significativa del temblor postural, pero no del temblor cinético, según la valoración con escalas de puntuación clínica. No obstante, el rendimiento en pruebas funcionales y en registros dinamométricos no fue significativamente diferente entre los grupos tratados con NTBo y placebo (Brin y cols., 2001). En un estudio muy interesante que reveló aspectos importantes del mecanismo de acción de la NTBo, Modugno y colaboradores observaron que en pacientes con temblor esencial de las manos el tratamiento con NTBo restituyó la inhibición presináptica entre los músculos antagonistas del antebrazo. Estos resultados confirman el efecto concurrente de la NTBo sobre las uniones neuromusculares de las fibras extrafusales e intrafusales, en el que la acción sobre estas últimas causa una reducción de la actividad aferente hacia la médula espinal (Modugno y cols., 1998).

La toxina botulínica en los trastornos con tics

Los tics son movimientos o sonidos breves, intermitentes, involuntarios o semivoluntarios, que generalmente se componen de movimientos repetitivos, gestos y vocalizaciones, simples o coordinados. Los tics motores simples ponen en uso un solo músculo o un solo grupo muscular, y causan un movimiento breve en sacudida (tics clónicos), una postura anormal de breve duración (tics distónicos) o una contracción isométrica (tics tónicos). Los tics motores y fónicos frecuentemente están precedidos de sensaciones premonitoras, que consisten en una parestesia o incomodidad localizable y que se alivian transitoriamente después de la ejecución del tic (Jankovic, 2001).

La figura 2 muestra las relaciones entre los tics y otras comorbilidades en el síndrome de Tourette.

Figura 2. La toxina botulínica en el tratamiento del los tics distónicos

Figura 2. Reproducido con autorización de Jankovic J., Botulinum toxin in the treatment of dystonic tics., Mov Disord . 1994;9:347-349.

Se cree que los tics motores y vocales tienen una base orgánica, aunque se desconocen sus mecanismos neuropatológicos. Varios estudios sugieren que el síndrome de Tourette es un trastorno hereditario del desarrollo de la neurotransmisión sináptica que ocasiona la desinhibición de los circuitos neurales cortico-estriado-talámicos-corticales (Robertson, 2000).

Varios estudios evaluaron la eficacia de las inyecciones de NTBo en el tratamiento de los tics. La premisa sobre la que se fundamenta el uso de la NTBo es que tal vez la toxina inhiba las contracciones musculares anormales que caracterizan al componente motor de los trastornos con tics.

Un estudio de diseño abierto reciente evaluó el efecto de la NTBo-A sobre los tics fónicos en 30 pacientes con síndrome de Tourette (Porta y cols., 2004). Los pacientes recibieron inyecciones de NTBo en las cuerdas vocales y se los evaluó a los 15 días y posteriormente 4 veces en un período de 12 meses. Después del tratamiento, el 93% de los pacientes mostraron mejorías en los tics fónicos, y el 50% de ellos no experimentaron tics fónicos en absoluto. La proporción de pacientes en los que había intervalos de horas entre tics aumentó de 17% a 23%, mientras que la proporción de pacientes en los que el intervalo entre tics era de unos pocos segundos disminuyó de 30% a 3%. Más aun, el tratamiento tuvo un efecto positivo sobre la evaluación efectuada por el paciente sobre su vida social y sus actividades laborales y escolares: antes del tratamiento, el 50% de los pacientes comunicó que su problema influía de forma muy importante sobre su vida social y el 47% dijo que influía considerablemente en sus actividades laborales y escolares. Después del tratamiento, estos valores disminuyeron a 13% y 10%, respectivamente.

Marras y colaboradores llevaron a cabo un estudio aleatorizado, cruzado, de diseño doble ciego, controlado con placebo sobre el efecto de la NTBo en 18 pacientes con tics motores simples (Marras y cols., 2001). El parámetro principal de valoración fue el cambio porcentual en el número de tics tratados por minuto, según se evaluó en un segmento de 12 minutos de filmación. Los parámetros secundarios de valoración fueron el número de tics no tratados por minuto, la puntuación en la escala de gravedad de Shapiro para el síndrome de Tourette, las evaluaciones numéricas de la urgencia de ejecutar el tic tratado (escala de 0 a 4) y la sensación premonitoria asociada con el tic tratado (escala de 0 a 4), y la impresión global del paciente sobre el cambio. La NTBo produjo una reducción significativamente mayor (39%) en el número de tics tratados por minuto en comparación con el placebo (5,8% de aumento). La NTBo también redujo significativamente el cambio promedio en la puntuación que mide la urgencia. Sin embargo, a pesar de estos cambios, los pacientes no informaron de un beneficio global mayor tras el tratamiento con NTBo en comparación con el placebo (Marras y cols., 2001). Los investigadores señalaron que el hallazgo de ausencia de cambio significativo en la evaluación subjetiva efectuada por el paciente sobre su bienestar general podría atribuirse a que el poder estadístico no fue suficiente para revelar posibles efectos o atribuirse al grado relativamente leve de los trastornos con tics en esta población de pacientes (la mediana de la puntuación en la escala de gravedad de Shapiro para el síndrome de Tourette fue de 3, y la puntuación máxima posible es 6; la mediana de la puntuación global para el síndrome de Tourette fue de 9,3, y la puntuación máxima posible es 100), factores que podrían dificultar la capacidad para demostrar una mejoría significativa en las puntuaciones globales de gravedad e incapacidad (Marras y cols., 2001).

Kwak y colaboradores evaluaron la respuesta a la NTBo-A en 35 pacientes con síndrome de Tourette mediante una escala de puntuación clínica (0 = sin mejoría a 4 = marcada mejoría) (Kwak y cols., 2000). La media de la respuesta máxima fue de 2,8 (rango: 0-4), con una duración media del efecto de 14,4 semanas. Además de mejorar el componente motor de los tics, la NTBo-A alivió las sensaciones premonitorias en el 84% de los pacientes (Kwak y cols., 2000). Este estudio confirmó los hallazgos de un estudio piloto previo de Jankovic, que mostraba que el tratamiento con NTBo mejora tanto los movimientos involuntarios como los componentes sensoriales premonitorios asociados con algunos tics (Jankovic, 1994).

Estos estudios señalan la necesidad de estudios amplios y bien controlados adicionales para evaluar la utilidad de la NTBo en los trastornos con tics. A medida que se progresa en el entendimiento de los complejos procesos fisiopatológicos que intervienen en el síndrome de Tourette y otros trastornos con tics, podrá apreciarse más claramente el uso óptimo del tratamiento con NTBo, así como los posibles mecanismos de acción de la toxina en estos trastornos.

Resumen

Numerosos estudios que examinan una amplia gama de trastornos del movimiento han demostrado que el tratamiento con NTBo es eficaz para proporcionar una mejoría sintomática en los trastornos que se caracterizan por contracción muscular anormal o excesiva. Las evaluaciones de seguimiento a largo plazo sugieren que la NTBo es eficaz y segura para el tratamiento de los trastornos del movimiento. La continuación de los estudios de la NTBo en el tratamiento de los trastornos del movimiento podría ayudar a establecer las dosis y los procedimientos de inyección óptimos y también a desarrollar modelos predictores para identificar a los pacientes con más alta probabilidad de beneficiarse con el tratamiento.

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