Editor asesor
Joseph Jankovic, MD, Co-Chairman
Profesor de Neurología
Director, Centro para la Enfermedad de Parkinson y Clínica de Trastornos del Movimiento
Departamento de Neurología
Baylor College of Medicine
Houston, Texas
La distonía cervical (DC), la forma más común de distonía focal de inicio en el adulto (Dauer y cols., 1998; Velickovic y cols., 2001), consiste en contracciones musculares tónicas (sostenidas) o clónicas (espasmódicas) repetitivas, que siguen un determinado patrón y ocasionan movimientos y posturas anormales de los hombros, la cabeza y el cuello (Tabla 1). La DC puede causar rotación del cuello (tortícolis), extensión del cuello (retrocolis), flexión del cuello (anterocolis) e inclinación lateral del cuello (laterocolis), y también el desplazamiento del cuello en el plano lateral o sagital. Un estudio ha descrito movimientos oscilantes de la cabeza en el 60% de los pacientes con DC (Jankovic y cols., 1991). Los cambios posturales pueden extenderse al tronco, y ciertas actividades o el estrés pueden exacerbar este trastorno.
Tabla 1: Distonía cervical: resumen de sus manifestaciones clínicas
Comienzo insidioso |
“Sensación de tirones" Puede inducir a un diagnóstico incorrecto |
Características frecuentes asociadas |
Temblor de la cabeza en el 60% de los pacientes Temblor de las manos en el 23% al 27% de los pacientes Dolor de cuello en el 75% de los pacientes Trucos sensoriales ("gestos antagonistas") |
Signos de avance |
Desviaciones de la cabeza y del cuello
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Se han comunicado mejorías pasajeras de la DC en la mañana tras haber descansado, después de la ingestión de alcohol y, en la mayoría de los pacientes, gracias al uso de ciertos trucos sensoriales ("gestos antagonistas") o de ciertas posiciones específicas que alivian la postura anormal (Schramm y cols., 2004). Generalmente, la distonía avanza durante los primeros 5 años antes de estabilizarse (Jankovic y cols., 1991), aunque puede evolucionar a lo largo de 2 décadas (Velickovic y cols., 2001). El dolor es un componente importante de la DC, puede o no correlacionarse con su gravedad y está presente en un 75% de los pacientes (Chan y cols., 1991; Velickovic y cols., 2001) (Figura 1).
Figura 1: Distribución topográfica del dolor en la distonía cervical. Adaptado de Gálvez-Jiménez N, Lampuri C, Patino-Picirrillo R, Hargreave MJ, Hanson MR. Dystonia and headaches: clinical features and response to botulinum toxin therapy. En: Fahn S, Hallett M, DeLong M, eds. Dystonia 4: Advances in Neurology. Vol. 94. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004: 321-328. Se usa con autorización.
En algunos casos, la DC puede mejorar espontáneamente y remitir hasta en el 25% de los casos, particularmente en individuos más jóvenes. Desafortunadamente, en casi todos estos casos la remisión es breve y casi siempre el trastorno reaparece (Jankovic y cols., 1991). La DC es más frecuente en mujeres que en varones (1,5 a 1,9 veces) (Chan y cols., 1991; Jankovic y cols., 1991) y una vez que se manifiesta se extiende de forma segmentaria en aproximadamente el 20% de los casos (Jankovic, 2004a). La etiología de la DC es desconocida, pero se cree que la fisiopatología de las distonías focales tiene que ver con una disfunción de los ganglios basales (Berardelli y cols., 1998). Hay cada vez más pruebas de la contribución de factores genéticos en la DC, como por ejemplo la distonía DYT1, una forma de distonía generalizada que comienza en la infancia y en la que puede haber un componente importante de DC (Velickovic y cols., 2001). Sin embargo, la expresión fenotípica de la DC parece depender tanto de factores ambientales como genéticos (Stacy, 2000). Otras causas de distonía son el uso de ciertos fármacos, en particular los bloqueadores de los receptores dopaminérgicos, y los traumatismos (Jankovic, 2004c).
Además de los signos ya descritos, el diagnóstico de la DC requiere diferenciar este trastorno de la pseudodistonía, una postura anormal de la cabeza y del cuello causada por siringomielia, dislocación de la articulación entre las vértebras atlas y axis (p. ej., lesión del cuello por "latigazo cervical") o linfadenopatía. El tic distónico es otro ejemplo de movimiento distónico del cuello que podría inducir a un diagnóstico erróneo de DC (Velickovic y cols., 2001; Brin y Benabou, 1999; Dauer y cols., 1998). También pueden verse distonías que afectan al cuello en pacientes con enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos, que a veces evolucionan a una flexión del tronco muy pronunciada (camptocormia, denominada "síndrome de la columna encorvada") (Azher y Jankovic, 2005; Dauer y cols., 1998). Cuando se sospecha una causa secundaria de posición anormal de la cabeza o de distonía, los estudios de neuroimágenes, entre ellos los estudios de resonancia magnética (RM) de la cabeza y el cuello, pueden ayudar en el diagnóstico (Dauer y cols., 1998).
Para el tratamiento de la distonía cervical puede emplearse fisioterapia, por ejemplo ejercicios de elongación y de arco de movimiento, así como relajación muscular y dispositivos ortopédicos cervicales. Los medicamentos orales para este trastorno incluyen antagonistas de los receptores de dopamina y agentes GABA-miméticos. Estos medicamentos son poco eficaces, aunque los agentes colinérgicos proporcionan algún alivio sintomático al 40% de los pacientes aproximadamente (Adler y Kumar, 2000; Brin y Benabou, 1999). Las neurotoxinas botulínicas (NTBo) tienen un alto índice de eficacia junto con una baja incidencia de efectos secundarios y se consideran el tratamiento de elección para la distonía cervical (Brin y Benabou, 1999; Comella y cols., 2000; Dauer y cols., 1998). Los tipos A y B de la NTBo están aprobados en Estados Unidos y Europa para el tratamiento de la DC. El tratamiento farmacológico de la DC, tanto con medicamentos orales como con NTBo, es sintomático, no curativo. El uso de cirugía podría ser apropiado en los pacientes que no responden a la farmacoterapia. Las opciones quirúrgicas incluyen la ramisectomía dorsal selectiva, la palidotomía bilateral o la estimulación cerebral profunda en el globo pálido (Adler y Kumar, 2000).
Podría ser ventajoso combinar estos tratamientos. Por ejemplo, en la mayoría de los pacientes que reciben NTBo se recomienda el uso de fisioterapia con el fin de potenciar los beneficios (Brin y Benabou, 1999). Puesto que la NTBo puede alterar los patrones de movimiento, la fisioterapia puede ayudar al paciente a aprender nuevamente las posturas normales y a mejorar el control motor. Cuando el tratamiento con NTBo no es suficientemente satisfactorio, pueden intentarse otras alternativas farmacoterapéuticas. El tratamiento farmacológico también puede aliviar los síntomas que subsisten después de la terapia con NTBo. La cirugía debe reservarse para pacientes que no responden a ninguno de los tratamientos conservadores.
En la actualidad se comercializan tres formulaciones de NTBo para uso clínico: dos de NTBo tipo A, Botox® (Allergan, Irvine, Calif), disponible en general, y Dysport® (Ipsen Biopharm, Wrexham, UK), que se emplea sobre todo en Europa, y una de NTBo tipo B, Myobloc® (Elan Pharmaceuticals, Dublin), que puede adquirirse en Estados Unidos y Europa. Estos dos tipos de NTBo difieren en su capacidad antigénica y mecanismos de acción.
Para obtener la mejor respuesta posible, el tratamiento con NTBo debe ajustarse a las necesidades individuales de cada paciente. La administración de NTBo requiere destrezas especializadas y un acabado conocimiento de la farmacología de la NTBo y de la anatomía estructural y funcional del área afectada. Las dosis y los sitios de inyección varían según las manifestaciones clínicas, los patrones de movimiento pueden ser complejos y variar con el tiempo, y el sitio de inyección y dosis deben ajustarse según estos factores. Cuando los músculos objetivos del tratamiento son difíciles de palpar, a veces es útil usar guía electromiográfica (EMG).
En general, el resultado clínico del tratamiento depende en gran medida de la presencia de contracturas y de la habilidad del clínico. Un paciente que ha desarrollado contracturas como consecuencia de una DC de larga duración no tratada no es el candidato ideal para la terapia con NTBo (Jankovic, 2004b; 2004c). La tabla 2 presenta las posturas anormales que habitualmente se observan en pacientes con tortícolis, retrocolis, laterocolis y anterocolis, y los músculos en los cuales frecuentemente se efectúan las inyecciones para corregir estas posturas anormales. Las figuras 2 a 7 ilustran los sitios de inyección en la mayoría de estos músculos.
Tabla 2: Músculos a tratar según la presentación clínica de la DC
Presentación Músculos primarios a inyectar Tortícolis
Retrocolis
Laterocolis
Anterocolis
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Los estudios sobre los efectos de las NTBo en las distonías y otros trastornos del movimiento (calambre del escribiente, temblor esencial) han proporcionado información que ha ayudado a comprender mejor la fisiopatología de estas enfermedades y el mecanismo de acción de la NTBo, y que indica que la acción terapéutica de la toxina va más allá de la relajación muscular consecuente a la desnervación química (Gilio y cols., 2000). Si bien el mecanismo de la desnervación química producida por la NTBo en la unión neuromuscular hoy se comprende bien, sigue siendo enigmático el mecanismo mediante el cual la neurotoxina altera la función de los husos musculares y la transmisión del dolor, así como el papel que ésta desempeña en los posibles cambios secundarios a nivel de los ganglios basales, el tálamo y la corteza cerebral. Estas cuestiones aún requieren ser investigadas.
Figura 2: Músculo esternocleidomastoideo; dosis aproximada: 40 U a 70 U, unilateral o bilateral* (unidades de Botox ®†) (Walker, 2003).
* La dosis varía según el movimiento de la cabeza.
† Las unidades son de Botox.
Figura 3: Trapecio; dosis aproximada: 10 U a 20 U, unilateral o bilateral* (unidades de Botox ®†) (Walker, 2003).
* La dosis varía según el movimiento de la cabeza.
† Las unidades son de Botox.
Figura 4: Esplenio de la cabeza; dosis aproximada: 20 U, bilateral, o 40 U a 50 U, unilateral* (unidades de Botox ®†) (Walker, 2003). * La dosis varía según el movimiento de la cabeza.
† Las unidades son de Botox.
Figura 5: Semiespinoso de la cabeza; dosis aproximada: 10 U a 30 U, unilateral o bilateral* (unidades de Botox ®†) (Walker, 2003).
* La dosis varía según el movimiento de la cabeza.
† Las unidades son de Botox.
Figura 6: Angular del omóplato; dosis aproximada: 15 U a 35 U, unilateral o bilateral* (unidades de Botox ®†) (Walker, 2003).
* La dosis varía según el movimiento de la cabeza.
† Las unidades son de Botox.
Figura 7: Cutáneo del cuello; dosis aproximada: 10 U, bilateral* (unidades de Botox ®†) (Walker, 2003).
* La dosis varía según el movimiento de la cabeza.
† Las unidades son de Botox.
Muchos estudios sobre la DC han demostrado que la NTBo es eficaz y bien tolerada. Una revisión sistemática basada en datos comprobables sobre el uso de la NTBo en el manejo de la distonía cervical concluyó que la eficacia del tratamiento con NTBo está muy bien respaldada por numerosos ensayos clínicos aleatorizados, de diseño doble ciego, controlados con placebo, así como por numerosos estudios de diseño abierto (Ceballos-Baumann, 2001). No se ha realizado un metaanálisis de la magnitud del efecto del tratamiento con NTBo debido a la gran heterogeneidad de los parámetros de valoración clínica y de criterios para definir el éxito terapéutico en las investigaciones realizadas, lo cual impide combinar los datos para su análisis. Basándose en criterios respaldados por datos comprobables, Jankovic y colaboradores (2004d) examinaron sistemáticamente los efectos de la NTBo tipo A en los resultados clínicos comunicados por los pacientes. Estos estudios proporcionaron pruebas de que la NTBo proporcionó beneficios significativos en la calidad de vida de los pacientes tratados. En otro metaanálisis de 36 estudios en los que participaron 2.309 pacientes tratados con NTBo no se encontraron informes de acontecimientos adversos graves (Naumann y Jankovic, 2004), y aproximadamente el 25% de los pacientes del grupo tratado con NTBo tipo A (353/1.425 pacientes) comunicaron acontecimientos adversos leves a moderados, en comparación con el 15% de los pacientes en el grupo control (133/884 pacientes, P<0,001). La debilidad focal fue el único acontecimientos adverso significativamente más frecuente en el grupo tratado con NTBo tipo A que en el grupo control.
Los ensayos aleatorizados controlados sobre el tratamiento de la DC con NTBo comprenden estudios doble ciego controlados con placebo, estudios comparativos con otros tratamientos activos de referencia, evaluaciones de la relación dosis-respuesta, uso de guía electromiográfica y comparaciones doble ciego de diferentes formulaciones y serotipos (Brans y cols., 1996; Brashear y cols., 1999; Brin y cols., 1999; Jankovic y Orman, 1987; Lew y cols., 1997; Lorentz y cols., 1991; Lu y cols., 1995; Ostergaard y cols., 1994; Poewe y cols., 1998; Wissel y cols., 2001; Blackie y Lees, 1990). Varios estudios doble ciego controlados con placebo confirmaron la eficacia de la NTBo tipo A mediante diversos parámetros de valoración, como la evaluación clínica y por vídeo de la gravedad de los movimientos y posturas distónicas, la puntuación por parte del paciente de cambios en el dolor y en la capacidad de realizar las actividades cotidianas, las mejorías en la escala Tsui, los cambios electromiográficos, la evaluación global de la mejoría y la evaluación global basada en la eficacia y los acontecimientos adversos (Blackie y Lees, 1990; Gelb y cols., 1989; Greene y cols., 1990; Jankovic y Orman, 1987; Lorentz y cols., 1991; Lu y cols., 1995; Ostergaard y cols., 1994; Poewe y cols., 1998). Brashear presentó los datos de un ensayo clínico multicéntrico en 170 pacientes con distonía cervical (Brashear, 2001). En este ensayo, de diseño abierto, se administró NTBo tipo A durante 12 semanas. Los pacientes que respondieron al tratamiento con NTBo tipo A sin enmascaramiento y que obtuvieron un puntaje de 4 o más en la Escala de Gravedad de DC (CDSS) fueron aleatorizados para recibir NTBo tipo A o placebo en la segunda fase del estudio. Los resultados indicaron que el grupo que recibió NTBo tipo A mostró una respuesta significativa al tratamiento en las semanas 2, 4, 6, 8 y 10, en comparación con el grupo que recibió el placebo (Figura 8) (Brashear, 2001).
Tiempo después del tratamiento en el período II (semanas)
* P <0,05; ** P <0,01.
Figura 8: cambio en la posición de la cabeza con respecto a los valores iniciales según la evaluación con la CDSS. La puntuación media de la posición inicial de la cabeza fue de 9,2 ± 4,8 en el grupo Botox ® y de 9,3 ± 4,2 en el grupo placebo. El cambio con respecto a los valores iniciales en la puntuación de la CDSS fue significativamente mayor en el grupo Botox® que en el grupo placebo en todas las visitas de seguimiento (P ≤0,046), con un rango de diferencia entre los grupos de -1,03 a -2,13. Brashear A. The botulinum toxins in the treatment of cervical dystonia. Semin Neurol. 2001;21:85-90. Reproducido con permiso.
A partir de estos ensayos controlados se hicieron una serie de observaciones interesantes.
Finalmente, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con un tratamiento activo, comparó la NTBo tipo A con trihexifenidilo en pacientes con distonía cervical, utilizando un diseño de grupos paralelos y doble simulación (Brans y cols., 1996). En el grupo tratado con NTBo se observaron cambios significativamente mayores que en el tratado con trihexifenidilo en la sección de incapacidad (como variable principal de eficacia) de la Escala Toronto Western de Clasificación de Tortícolis Espasmódico (TWSTRS, Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale), en la Escala Tsui, y en la Subescala de Percepción de la Salud General. Más aún, en el grupo que recibió NTBo se notificó una cantidad significativamente menor de efectos adversos (Brans y cols., 1996).
Aún subsisten interrogantes sobre la eficacia a largo plazo de la NTBo en la DC y sobre el potencial desarrollo de resistencia con la repetición del tratamiento, lo cual frecuentemente lleva a una disminución progresiva de la respuesta terapéutica. Se ha sugerido que la causa de esta disminución de la respuesta podría ser el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra la NTBo. La evaluación de la frecuencia de aparición de anticuerpos neutralizantes (medida mediante el ensayo de protección de ratón) indica que la cantidad de pacientes que desarrollan inmunorresistencia es aproximadamente igual con cualquiera de las formulaciones disponibles de NTBo tipo A. Un estudio del uso de la NTBo en pacientes con hijos con parálisis cerebral que fueron tratados con NTBo tipo A para la espasticidad puso en evidencia la importancia clínica del desarrollo de anticuerpos (Herrmann y cols., 2004). Como se muestra en la figura 9, el 31,8% de estos pacientes desarrollaron anticuerpos, según se evaluó en pruebas con nervio frénico y hemidiafragma de ratón. El 50% de estos anticuerpos se desarrollaron después de 8 tratamientos, y el 82% de estos pacientes manifestaron resistencia secundaria al tratamiento. Hubo una correlación significativa entre la falta de respuesta y la presencia de anticuerpos (P<0,001).
Línea continua = datos combinados de Botox ® y Dysport®.
Línea a rayas = límites de confianza del 95%.
Figura 9: Proporción de pacientes que presentan un aumento del título de anticuerpos en función de la cantidad de tratamientos en un estudio que utilizó la formulación original de Botox ® (antes de 1998). Herrmann J, Geth K, Mall V, et al. Clinical impact of antibody formation to botulinum toxin A in children. Ann Neurol. 2004;55:732-735. Reproducido con permiso.
Es importante recalcar que este estudio, y prácticamente todos los estudios publicados sobre la presencia de anticuerpos, se han basado en el uso de la formulación original de Botox®. En un estudio reciente se demostró una menor incidencia de anticuerpos con el uso de la formulación actual nueva, que tiene un contenido mucho más bajo de proteínas (Jankovic y cols., 2003). La incidencia de formación de anticuerpos en los pacientes tratados con la formulación original de Botox® se comparó con la de los pacientes tratados con la formulación actual de Botox® (en uso desde 1998). El 9,5% de los pacientes tratados solamente con la formulación original de Botox® tuvieron anticuerpos, mientras que no hubo signos de la presencia de anticuerpos en ninguno de los pacientes tratados con la formulación actual (Figura 10). Esto es importante de tener en cuenta ya que la mayor parte de la literatura sobre inmunogenicidad está basada en el uso de la formulación original de Botox®.
Figura 10: Inmunogenicidad de la formulación original y de la formulación actual de la NTBo tipo A (Botox®) en la distonía cervical.
Un estudio de diseño abierto en curso tiene como objetivo principal evaluar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes, la respuesta clínica y los acontecimientos adversos en pacientes que reciben tratamiento crónico con la nueva formulación de la NTBo tipo A (Botox®) (Comella y cols., 2004). Para cuando el informe sobre este estudio se dio a conocer, se habían inscrito 326 pacientes. La dosis media de NTBo tipo A fue de 176 U, y un 88% a 100% de los pacientes comunicaron una respuesta clínica favorable. De 1.031 muestras de sangre analizadas, el 99,5% fueron negativas para anticuerpos neutralizantes. Un solo paciente tuvo resultados positivos; este paciente fue negativo en la primera visita, luego mostró positividad, y más tarde volvió a ser negativo. El análisis de este caso sugiere que se trata de un resultado falso positivo.
Se hizo un registro de los acontecimientos adversos para 1.078 sesiones de tratamiento. Los acontecimientos adversos que se notificaron con mayor frecuencia fueron disfagia en el 8,5% de los pacientes, debilidad del cuello u hombros en el 8,4%, y dolor de cuello en el 6,5%. Este análisis provisional del estudio muestra claramente que la NTBo tipo A es eficaz y segura en los pacientes con DC. El beneficio clínico puede variar con sucesivas inyecciones y la ausencia de respuesta no necesariamente refleja el desarrollo de anticuerpos. Es importante subrayar que la ausencia de respuesta a una inyección particular no significa necesariamente que el paciente ha desarrollado anticuerpos neutralizantes. De hecho, el mismo paciente puede responder en una visita posterior a exactamente la misma dosis inyectada en los mismos músculos.
Los resultados de unos estudios recientes a largo plazo sugieren que a pesar de que la resistencia a la NTBo tipo A es uno de los posibles resultados clínicos, no es algo que deba preocupar demasiado cuando se emplean las formulaciones que se comercializan actualmente. Un análisis retrospectivo de pacientes en un centro de derivación en Canadá proporcionó datos durante un período de 10 años de uso de la NTBo tipo A para el tratamiento de diversos trastornos del movimiento, incluida la DC (Hsiung y cols., 2002). Los pacientes incluidos en el análisis recibieron inyecciones de NTBo separadas por intervalos de por lo menos 12 semanas, sin refuerzos. La respuesta al tratamiento se clasificó en las siguientes categorías:
Tabla 3: Resumen de los resultados de un estudio retrospectivo en pacientes que recibieron tratamiento con NTBo tipo A durante un período prolongado
Datos demográficos N = 106 Mujeres 64% (68) Rango de edad 21-80 años Rango de dosis (U) 70-400 Dosis media (U) 222 Ciclos de tratamiento 1267 Pacientes con beneficios sostenidos al cabo de 2 años 68% (72/106) Pacientes con beneficios sostenidos al cabo de 5 años 63% (39/62) Percepción de los pacientes de la mejoría promedio en comparación a los valores basales < 5 años 61,9% ± 7,1% (IC 95%) >=5 años 72,2% ± 6,8% (IC 95%) Se suspendió el tratamiento debido a resistencia primaria 10.4% (11/106) Se suspendió el tratamiento debido a resistencia secundaria 8.5% (9/106) Se suspendió el tratamiento debido a efectos adversos 2.8% (3/106) Disfagia 6/106 pacientes; 15/1.267 ciclos Dolor >24 horas 1/106 pacientes; 2/1.267 ciclos Debilidad del cuello 3/106 pacientes; 8/1.267 ciclos |
Adaptado de Hsiung G-YR, Das SK, Ranawaya BM, Lafontaine AL, Suchowersky O. Long-term efficacy of botulinum toxin A in treatment of various movement disorders over a 10-year period. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.
Los investigadores concluyeron que la NTBo era segura a largo plazo en la DC y otros trastornos del movimiento, que había buena tolerabilidad y que los efectos adversos no fueron importantes. Estos resultados son similares a los descritos en un informe reciente (Haussermann y cols., 2004) de un seguimiento de 100 pacientes que habían iniciado el tratamiento con NTBo tipo A 10 a 12 años antes. En este caso se encontró que la NTBo sigue siendo eficaz y segura en aproximadamente el 60% de los pacientes durante más de 10 años. En un estudio longitudinal de 45 pacientes que habían recibido tratamientos continuos con NTBo durante al menos 12 años (duración media de 15,8 ± 1,5 años), la puntuación media de la respuesta tras la última inyección fue de 3,7 ± 0,6 (0 = sin efecto, 4 = mejoría marcada) y la duración total media de la respuesta fue de 15,4 ± 3,4 semanas (Mejia y cols., 2005). La duración máxima de la respuestas (P<0,005) y la dosis por visita (P<0,0001) aumentaron desde la visita inicial y la evaluación global (P<0,02) y eficacia pico (P<0,05) mejoraron. Se presentaron 20 acontecimientos adversos en 16/45 (35,6%) pacientes después de su visita inicial, y 11 acontecimientos adversos en 11 10/45 (22,2%) pacientes en la visita más reciente en la que se efectuó una inyección. Se confirmó la presencia de anticuerpos neutralizantes en 4/22 (18%) pacientes en los que se efectuaron análisis de anticuerpos debido a la falta de respuesta; todos los pacientes que mostraron esta falta de respuesta secundaria habían sido expuestos a la formulación original de Botox®. El seguimiento más largo que se realizó sobre los efectos de la inyección de NTBo tipo A (Botox®) confirmó la eficacia y seguridad a largo plazo de este tratamiento.
Cada una de estas investigaciones respalda y amplía los resultados de una revisión retrospectiva de historias clínicas de un estudio más corto que incluye 102 pacientes con DC (Brashear y cols, 2000). En los pacientes que habían recibido 4 inyecciones de NTBo tipo A, la duración media del efecto por paciente a lo largo de 4 visitas fue de 15,5 semanas (rango: 12,2 a 24,3 semanas). Brans y colaboradores evaluaron el efecto a largo plazo del tratamiento con NTBo tipo A sobre la mejoría y salud funcional en relación con la incapacidad, minusvalía y calidad de vida en 64 pacientes con DC que participaron en un ensayo doble ciego y fueron seguidos durante 12 meses adicionales (Brans y cols., 1998). Cuarenta y cuatro pacientes continuaron con el tratamiento después de 12 meses de seguimiento y conservaron la mejoría en todas las escalas de evaluación utilizadas para medir la eficacia del tratamiento. La eficacia del tratamiento pareció incrementarse durante el período de seguimiento, lo que sugirió un efecto clínico acumulativo (Brans y cols., 1998) o una potencial modificación de la enfermedad. Finalmente, Kessler y colaboradores evaluaron los efectos a largo plazo del tratamiento con NTBo tipo A en 303 pacientes con DC que recibieron por lo menos 6 ciclos de inyecciones, y observaron un beneficio sostenido significativo según las mediciones de la puntuación de la gravedad de la enfermedad (Kessler y cols., 1999). El tratamiento demostró ineficacia secundaria en aproximadamente el 5% de los pacientes, pero los análisis de anticuerpos demostraron anticuerpos séricos solamente en el 2% de ellos. Los investigadores concluyeron que el tratamiento de la DC con NTBo tipo A tiene eficacia clínica y que las respuestas a las inyecciones de NTBo son aproximadamente comparables aun después de 5 años de tratamiento (Kessler y cols., 1999).
La NTBo tipo B es antigénicamente diferente a la NTBo tipo A y también difiere en su mecanismo de acción. Tres ensayos clínicos aleatorizados, de diseño doble ciego y controlados con placebo evaluaron la seguridad y la eficacia de la NTBo tipo B en el tratamiento de la DC (Brashear y cols., 1999; Brin y cols., 1999; Lew y cols., 1997). Los pacientes fueron tratados con una sola dosis de NTBo tipo B de entre 2.500 U y 10.000 U. El criterio de valoración principal en cada estudio fue la puntuación total de la TWSTRS. Como parámetros adicionales de eficacia clínica se incluyeron las subescalas de gravedad, incapacidad y dolor de la TWSTRS, la evaluación del dolor por el paciente mediante una escala analógica y la evaluación global del cambio por parte del paciente y del médico. En los 3 estudios, el tratamiento con NTBo tipo B produjo mejorías en la puntuación total de la TWSTRS y en otras variables de eficacia que fueron significativamente mayores que las obtenidas con el tratamiento con placebo. Los beneficios clínicos del tratamiento con NTBo tipo B duraron entre 12 y 16 semanas y se observaron tanto en pacientes que responden a la NTBo tipo A como a los resistentes a este último serotipo (Lew y cols., 2000). El tratamiento con NTBo tipo B fue bien tolerado y la mayoría de los acontecimientos adversos notificados fueron pasajeros y leves a moderados en gravedad. Los acontecimientos adversos con la NTBo tipo B son similares a los de la NTBo tipo A en el sentido de que su incidencia está generalmente relacionada con la dosis; el efecto secundario más frecuente en los pacientes con DC fue la disfagia, aunque el efecto de boca seca parece ser mucho más frecuente con la NTBo tipo B (Myobloc®) que con otros tipos de NTBo. En una revisión de 24 pacientes con DC tratados con NTBo tipo B, Berman y colaboradores encontraron que el 50% continuó obteniendo beneficio clínico durante un período de hasta 64 meses y 8 desarrollaron resistencia secundaria. La resistencia previa a la NTBo tipo A se consideró un factor de riesgo importante para el desarrollo de anticuerpos contra la NTBo tipo B (Berman y cols., 2004), resultado que fue confirmado por un estudio observacional sobre la toxina botulínica tipo B en curso (BOS) (Jankovic y cols., 2005).
Aunque es claro que la NTBo es clínicamente eficaz para el tratamiento de la DC, aún quedan una serie de cuestiones sin resolver. No hay consenso en cuanto a la selección de los sitios de inyección, dosis o eficacia relativa de los distintos serotipos. El tratamiento con NTBo a veces se efectúa de forma intuitiva, a partir de la experiencia, y no basándose en datos científicos comprobables (Ceballos-Baumann, 2001). Un principio terapéutico guía para la administración de inyecciones de NTBo es hacer todo lo posible para obtener resultados óptimos con la menor dosis posible y la menor frecuencia posible de administración con el fin de reducir a un mínimo la posibilidad de inmunorresistencia. Sin embargo, no se han establecido pautas de administración. La presentación clínica de la DC varía de paciente a paciente, y en el mismo paciente con el transcurso del tiempo. Los movimientos rápidos y las anomalías posturales lentas se combinan para desviar o inclinar la cabeza en diferentes direcciones. En la mayoría de los pacientes, el esquema inicial de inyecciones de NTBo necesita ser ajustado progresivamente para acompañar el patrón cambiante de la actividad muscular. Estos cambios son responsables de un porcentaje de los casos de fracaso secundario y deben ser evaluados cuantitativamente.
La participación de músculos del cuello previamente inactivos se ha considerado una consecuencia de la debilidad muscular inducida por la NTBo. No obstante, el incremento de la actividad de los músculos no inyectados, y el cambio de la actividad máxima de un músculo a otro, se observó no solamente en los pacientes tratados con NTBo sino también en los que reciben tratamiento oral con fármacos anticolinérgicos. Esto sugiere que el patrón variable de activación muscular es una característica de la DC no relacionada con el tratamiento con NTBo (Bentivoglio y Albanese, 1999; Brans y cols, 1998).
Asimismo, hay poco acuerdo sobre los parámetros de medición de la eficacia clínica que proporcionan el mejor índice cuantitativo de la respuesta al tratamiento. Se piensa que la falta de evaluaciones específicas para la enfermedad y de criterios de valoración de la eficacia clínica es una fuente de variabilidad entre los estudios de la DC. La Escala de Gravedad de la DC (CDSS) fue desarrollada para proporcionar una medida objetiva, fiable y estandarizada de la respuesta al tratamiento (O’Brien y cols., 2001). Sin embargo, ha habido muy pocos análisis críticos que comparen diversos parámetros de eficacia clínica, incluida la CDSS. Uno de estos análisis exploró de qué forma varios cambios en los parámetros de valoración antes y después del tratamiento con NTBo podían discriminar entre sujetos que abandonaron el tratamiento y aquellos que continuaron con el mismo (Lindeboom y cols., 1998). Los efectos del tratamiento con relación al cambio en el grado de deterioro (escala Tsui) y en el dolor (subescala de dolor de la TWSTRS) fueron similares en los individuos que continuaron el tratamiento y en los que lo abandonaron, lo que refleja la baja sensibilidad de estos parámetros de valoración de los resultados clínicos. En contraste, las escalas que midieron la salud funcional (subescala de incapacidad de la TWSTRS) y la incapacidad, minusvalía y escala global de afectación producida por la enfermedad sí distinguieron entre los pacientes que abandonaron el tratamiento y aquellos que siguieron usándolo (Lindeboom y cols., 1998). Se requieren más estudios para resolver la incertidumbre acerca de qué parámetros de valoración reflejan mejor la eficacia del tratamiento.
Numerosos estudios han demostrado que el tratamiento con NTBo es efectivo para proporcionar una mejoría sintomática de la DC. Las evaluaciones de seguimiento a largo plazo han confirmado la eficacia y la seguridad de la NTBo en la DC. Actualmente, no existen pautas clínicas ni protocolos de tratamiento universalmente aceptados. Nuevos estudios sobre el uso del tratamiento de la DC con NTBo podrían fortalecer las guías clínicas actuales y las recomendaciones de tratamiento.
Para mayor información sobre el uso de las toxinas botulínicas en el tratamiento de la distonía cervical, visite el sitio http://www.neurotoxininstitute.org/docs/BTX-CD_Toxin2005_Jankovic-MBclean.pdf para ver la presentación del Dr. Jankovic “Una actualización sobre la distonía cervical”, de la reunión Toxins 2005 celebrada en Denver, Colorado, en junio de 2005.
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