Las neurotoxinas botulínicas en el manejo terapéutico de la parálisis cerebral

Editor asesor
H. Kerr Graham, MD, FRCS(Ed), FRACS
Profesor de Cirugía Ortopédica
Universidad de Melbourne
Director Asociado de Investigación Clínica
Murdoch Children's Research Institute
Royal Children's Hospital
Victoria, Australia

Introducción

Las parálisis cerebrales (PC) constituyen un grupo de trastornos causados por una lesión no progresiva del sistema nervioso central (SNC) en desarrollo antes de los 3 años de edad y que dan lugar a anomalías neurológicas y musculoesqueléticas (Graham 2001). Los defectos del movimiento y la postura pueden conducir a déficits funcionales y a la incapacidad de realizar las actividades de la vida diaria, lo que a su vez afecta a la independencia funcional y a la calidad de vida del paciente.

La PC afecta aproximadamente a 764.000 niños y adultos en Estados Unidos (Cerebral Palsy—Facts and Figures 2004) y es la causa más común de discapacidad en los niños de países desarrollados, con una incidencia de 1,7-2,0/1.000 nacidos vivos (Winter S y cols., 2002). Según estimaciones del año 2003, la PC representa una carga económica de 1,18 mil millones en costes médicos directos, 1,05 mil millones en costes no médicos directos, y 9,24 mil millones adicionales en costes indirectos, totalizando 11,5 mil millones, o sea un coste promedio de 921.000 dólares por persona (Centros de Control y Prevención de las Enfermedades, 2004).

El manejo clínico eficaz de la PC requiere una comprensión adecuada de la fisiopatología del trastorno, la evaluación cuidadosa de las capacidades y limitaciones del paciente y el conocimiento de los posibles regímenes terapéuticos y su correcta aplicación y limitaciones.

Trastornos motores en la parálisis cerebral

Los problemas motores asociados con la PC pueden clasificarse según tres criterios principales: tipo de trastorno motor, distribución topográfica y función motora global.

Tipo de trastorno motor

La PC pertenece a un grupo más amplio de desórdenes en los que existe una lesión de las vías motoras del SNC. Tradicionalmente, los trastornos motores de origen central se han dividido en "piramidales" y "extrapiramidales", según la presunta localización anatómica de la lesión neurológica y los síntomas derivados (Sanger y cols., 2003). En los trastornos piramidales, mejor conocidos como "síndrome de la neurona motora superior (NMS)", la lesión afecta a cualquier parte de las vías corticoespinales y de sus conexiones, lo que causa una disfunción de los centros motores de la médula espinal y una pérdida neta de la inhibición del reflejo de "estiramiento" (miotático). La figura 1 muestra un diagrama de estas vías y de su papel funcional en los circuitos reflejos asociados con el movimiento muscular. Clínicamente, el síndrome de la NMS se manifiesta por debilidad muscular con una distribución topográfica característica (extensores>flexores), pérdida del control motor selectivo, espasticidad, hiperreflexia y signo de Babinski. La espasticidad se caracteriza por resistencia muscular a la movilización pasiva, la cual muestra dependencia en la velocidad y está asociada con un aumento en los reflejos tónicos de estiramiento debido a la hiperexcitabilidad de estas vías reflejas (Lance 1980). La espasticidad predomina en los músculos antigravitatorios (flexores>extensores). A largo plazo, los pacientes afectados desarrollarán deformidades óseas y anomalías musculoesqueléticas como consecuencia del desequilibrio muscular en las regiones articulares.

Figura 1: Vías neurales (Dormans y Pellegrino, 1998).
El diagrama muestra las vías neurales asociadas con la respuesta del reflejo miotático (de "estiramiento"). En el síndrome de la NMS, las lesiones en cualquier parte de las vías corticoespinales o de sus conexiones producen una pérdida de la inhibición del reflejo miotático. Reproducido con permiso de Dormans JP, Pellegrino L. Caring for Children With Cerebral Palsy: A Team Approach. Baltimore, Md: Paul H. Brookes Publishing Co., Inc.; 1998.

El síndrome motor extrapiramidal se debe a lesiones en los ganglios basales y sus conexiones. Los síntomas motores asociados con este tipo de trastorno comprenden distonía, coreoatetosis y otros movimientos involuntarios. El tono muscular puede ser normal, o estar aumentado o disminuido. La hipertonía observada en pacientes con este problema no es dependiente de la velocidad y afecta tanto a los músculos agonistas como a los antagonistas. La distonía es un trastorno motor hipercinético que se caracteriza por contracciones musculares sostenidas que producen movimientos contorneados o repetitivos y posturas o posiciones anormales. También caracterizan a esta anomalía la contracción excesiva y simultánea de los músculos antagonistas durante el movimiento voluntario, la propagación de la contracción muscular a músculos distantes que normalmente no participan en el movimiento específico en consideración y espasmos musculares espontáneos sujetos a la influencia del estado emocional y de alerta del paciente. Debido a la variabilidad en el tono y el movimiento, el desarrollo de contracturas permanentes en los pacientes con trastornos motores extrapiramidales puede tardar más tiempo. Sin embargo, pueden producirse dislocaciones articulares en cualquier etapa. El alargamiento de los tendones tiene mal pronóstico y las rizotomías dorsales selectivas (RDS) no mejoran la hipertonía de estos pacientes debido a que no está producida por un reflejo miotático exagerado. Aunque más del 80% de los pacientes con PC tienen espasticidad, muchos tienen un cuadro motor mixto, con espasticidad y distonía (Brunstrom 2001; Delgado y Albright 2003).

La correcta identificación y comprensión de estos trastornos motores es esencial para el planteamiento de una estrategia terapéutica satisfactoria.

Por lo general, los síntomas de la PC no son evidentes en el momento del nacimiento, sino que se manifiestan con el desarrollo del niño (Graham 2001; Rang y cols., 1990). El cuadro 1 muestra la posible sintomatología de la PC. Sanger y cols. (Sanger y cols., 2003) y Delgado y Albright (Delgado y Albright 2003) proporcionan una discusión más completa de la clasificación de los trastornos del movimiento asociados con la PC.

Muchas de las manifestaciones clínicas importantes asociadas con la PC, como la distonía y la espasticidad, son consecuencia de un desequilibrio neto entre las fuerzas dinámicas y estáticas que determinan la posición de las articulaciones en condiciones estáticas y el movimiento de las extremidades en condiciones dinámicas. Estos cambios alteran la funcionalidad de los músculos, articulaciones y tejido blando circundante.

Distribución topográfica de la parálisis cerebral

Como se muestra en la tabla 1, la distribución topográfica de la PC se define según la localización de los síntomas musculoesqueléticos (aunque hay una importante superposición entre las regiones afectadas). Los tipos topográficos comunes son la hemiplejía, diplejía y cuadriplejía, mientras que la monoplejía y la triplejía son relativamente raras.

La mayoría de los niños con PC pueden clasificarse combinando los criterios de tipo de trastorno del movimiento y localización topográfica. Por ejemplo, diplejía espástica, hemiplejía espástica con atetosis, distonía cuadripléjica, etc. El problema motor más común quizás sea de tipo mixto, como por ejemplo una distonía espástica.

Función motora global: sistema de clasificación de la función motora global (GMFCS, gross motor function classification)

La función motora global en niños con PC puede clasificarse de forma sencilla mediante el sistema de clasificación de la función motora global (GMFCS). El GMFCS es un sistema de puntuación de 5 niveles basado en la evaluación de los movimientos iniciados por el niño, atendiendo especialmente al desempeño funcional durante la sedestación y la marcha. Las diferencias entre los niveles se basan en el déficit funcional, la necesidad de elementos de ayuda para caminar o la necesidad de moverse en silla de ruedas, y en la calidad del movimiento (tabla 2). Este sistema es un método fiable y válido para la clasificación y pronóstico de la función motora en niños con PC de entre 2 y 12 años (Morris y Bartlett 2004).

El uso de la clasificación del trastorno del movimiento y de la distribución topográfica de forma combinada con la clasificación de la valoración de la función motora global proporciona una descripción integral de un niño particular con PC. Esta clasificación puede facilitar la comunicación entre los médicos y el personal sanitario, a fin de proporcionar el tratamiento adecuado al niño con PC. Es también útil en investigación clínica. Se presentan a continuación dos ejemplos del uso provechoso de esta clasificación.

Ejemplo 1: Juan es un niño de 4 años con hemiplejía espástica derecha. Ha sido clasificado en el nivel I del GMFCS. Esta clasificación describe un niño de corta edad, con espasticidad unilateral y alto nivel de independencia funcional. Un niño como el de este ejemplo a menudo tiene un pie equino espástico unilateral que puede ser tratado de forma efectiva con la inyección intramuscular de neurotoxina botulínica (NTBo) tipo A.

Ejemplo 2: Lucía es una niña de 12 años con cuadriplejía espástica distónica. Ha sido clasificada en el nivel V del GMFCS. Esta clasificación describe un niño con anomalías generalizadas del movimiento y muy bajo nivel de capacidad funcional. Tales niños pueden beneficiarse si reciben atención interdisciplinaria de alta complejidad, que incluye fisioterapia, el uso de dispositivos de ayuda para la comunicación, auxilio adecuado para la sedestación, silla de ruedas para la movilidad y tal vez el uso de una bomba de baclofeno intratecal (BIT) para el control de la distonía espástica generalizada.

Fisiopatología de las deformidades musculoesqueléticas en la parálisis cerebral

En niños con PC, el acortamiento permanente de las fibras musculares (contracturas) se debe principalmente a que el crecimiento óseo rebasa al crecimiento muscular. El crecimiento del músculo se ve impedido tanto por la debilidad muscular, que dificulta la actividad voluntaria y el estiramiento, como por la rigidez muscular propia de la espasticidad. En los niños más pequeños, el acortamiento muscular se describe como "dinámico" porque es producido por la espasticidad, es reversible, y se observa más fácilmente durante la actividad (Boyd y Graham 1997). A medida que el niño crece, el crecimiento de las unidades musculotendinosas se retrasa progresivamente con respecto al crecimiento de los huesos largos. Las contracturas resultantes hacen que las articulaciones queden permanentemente en una posición de flexión o de extensión fija, y reducen de ese modo el arco de movilidad de las articulaciones. Gran parte del manejo terapéutico del sistema musculoesquelético en la PC está dirigido a tratar la espasticidad y a mantener o recuperar la longitud de los músculos.

Manejo de los trastornos motores en la parálisis cerebral

Estrategia de tratamiento

El manejo global de los trastornos motores en la PC debe dirigirse a tratar los siguientes problemas: espasticidad, distonía, rigidez muscular, contractura, deformidad articular, debilidad muscular y otros aspectos del control motor anormal.

Una estrategia terapéutica eficaz para la PC debe considerar específicamente los problemas neurológicos y motores que afectan a cada paciente individual, y en la mayoría de los casos será necesaria la intervención de un equipo multidisciplinar de profesionales de atención sanitaria para la administración de tratamientos físicos, farmacológicos y quirúrgicos (Russman y cols., 1997). Tradicionalmente, se hizo mucho más hincapié en el tratamiento de los síntomas de la hipertonía que en la debilidad y la falta de control motor selectivo, aun cuando estos dos últimos síntomas pueden determinar el nivel de incapacidad y el pronóstico a largo plazo de los niños con PC. Por ejemplo, la debilidad muscular puede requerir el uso de una silla de ruedas, y los problemas de equilibrio pueden hacer necesario el empleo de un dispositivo de ayuda para caminar (Tilton 2003). Es importante advertir que la valoración de la contribución relativa de los distintos síntomas constituye la base sobre la cual de elabora un plan racional de tratamiento de los trastornos musculoesqueléticos asociados con la PC. Los regímenes terapéuticos más completos y efectivos a menudo requerirán, en lo posible, atacar varios objetivos mediante una serie de opciones de tratamiento administradas por un equipo interdisciplinario con la meta de lograr el máximo beneficio funcional. Por consiguiente, un enfoque terapéutico amplio es potencialmente más eficaz para aliviar los síntomas, mejorar la actividad motora y conseguir la recuperación funcional del paciente (Jackson 2001).

Como primer paso para determinar el tipo y la magnitud del tratamiento, debe realizarse una adecuada evaluación del paciente con PC (Russman y cols., 1997; Gormley y cols., 2001b). El paciente debe ser evaluado para determinar cuáles son los síntomas que afectan de forma importante a la capacidad funcional, la marcha, las actividades cotidianas, el bienestar, la administración de cuidados, o si el niño está en riesgo de sufrir deformaciones musculoesqueléticas permanentes. Por ejemplo, si la espasticidad interfiere con la función o es muy factible que produzca deformidades musculoesqueléticas (p. ej., contracturas permanentes), deben formularse con toda meticulosidad unos objetivos terapéuticos razonables

en colaboración con el paciente y la persona que asiste al paciente (cuidador). Los objetivos terapéuticos primordiales son reducir la tonicidad y el dolor, incrementar la capacidad funcional y mejorar la amplitud del movimiento, la marcha y la higiene. Las estrategias de tratamiento pertinentes buscarán equilibrar las fuerzas musculares que actúan sobre las articulaciones, corregir mecánicamente la deformidad musculoesquelética, remediar el déficit de control neurológico y modificar la potencia y el control motor.

Las opciones de tratamiento disponibles para el niño con PC pueden consistir en un tratamiento no farmacológico o en un tratamiento basado en el uso de medicamentos por vía oral, parenteral o intratecal (Russman y cols., 1997; Gormley y cols., 2001b). La fisioterapia y la ergoterapia, y el uso de ortesis y de yesos seriados constituyen una parte importante y bien documentada de un programa terapéutico integral (Russman y cols., 1997; Gormley y cols., 2001b). En algunos pacientes puede ser necesario emplear tratamientos quirúrgicos como la RDS o el alargamiento de tendones. Los agentes de desnervación química, como el fenol, el alcohol y la NTBo, han pasado a ser una parte importante de un régimen de tratamiento efectivo, específicamente para la espasticidad o la distonía locales asociadas con la PC. Estas opciones de tratamiento no corrigen directamente las anomalías patológicas del SNC responsables de la espasticidad o de la distonía en los trastornos como la PC, pero se han formulado para aliviar los síntomas y la disfunción motora. Si bien no es posible eliminar por completo un problema como la espasticidad, hay varias modalidades de tratamiento con diversos grados de eficacia. Cada modalidad de tratamiento difiere en sus indicaciones, limitaciones y efectos secundarios, factores que deben considerarse a la hora de tratar al paciente con PC (Russman y cols., 1997).

Una consideración terapéutica importante es verificar primero si un síntoma como la espasticidad es general, regional o focal. Por ejemplo, los medicamentos antiespásticos actúan sistémicamente y en grado similar en todos los grupos musculares, y se usan principalmente para la espasticidad generalizada. La RDS y el tratamiento con BIT se usan principalmente para el tratamiento de la espasticidad regional en las extremidades inferiores. La NTBo se usa para tratar la espasticidad local (Barnes 2003).

A veces puede ser necesario combinar tratamientos regionales y locales, como por ejemplo NTBo más RDS, o NTBo junto con BIT (Gormley y cols., 2001b). En otros casos, podría ser necesario combinar distintos tipos de tratamiento, tales como el fortalecimiento muscular, soporte ortésico, control de la espasticidad y corrección quirúrgica de las deformidades, con la fisioterapia (FT) y la ergoterapia (ET) (Gormley 2001a). En algunos pacientes puede utilizarse la combinación de alargamiento muscular con inyecciones de NTBo para prevenir las contracturas permanentes.

La elección del tratamiento pediátrico de la espasticidad depende de varios otros factores, entre los cuales se encuentran la edad del paciente, la frecuencia de la administración de fármacos, la formulación y la vía de administración, y también el grado de cumplimiento del tratamiento y el compromiso de realizar un buen seguimiento del paciente. También influyen factores como el perfil de efectos secundarios, las posibles interacciones medicamentosas, la reacción previa del paciente a un tratamiento determinado, las comorbilidades (p. ej., convulsiones) y el coste (Tilton y Maria 2001).

Es evidente que los niños con PC presentan diversos problemas motores que cambian con el crecimiento y el desarrollo. Un plan terapéutico óptimo evoluciona con el transcurso de los años junto con el desarrollo del niño, se ajusta específicamente al conjunto de trastornos que requieren tratamiento, usa las combinaciones de modalidades terapéuticas disponibles y está diseñado para mejorar los parámetros funcionales en la medida de lo posible. Se ha propuesto un programa de tratamiento integral para niños con PC según la edad del paciente (Boyd y Graham 1997; Pirpiris y Graham 2001). El siguiente gráfico esquematiza el curso temporal del tratamiento para la PC que comúnmente se requiere a diferentes edades en los niños que sufren este trastorno (figura 2).

Figura 2. Frecuencia relativa del tipo de tratamiento en un programa para el manejo de la parálisis cerebral (Pirpiris y Graham 2001).
Adaptado de Pirpiris M, Graham HK. Management of spasticity in children. En: Barnes MP, Johnson GR, eds. Upper Motor Neuron Syndrome and Spasticity. Clinical Management and Neurophysiology. Cambridge, Inglaterra: Cambridge University Press; 2001:266-305.

Tratamiento integral de la espasticidad

La espasticidad es uno de los síntomas más comúnmente asociados con la PC. Un enfoque terapéutico integral para el alivio de este síntoma y de sus efectos en el sistema musculoesquelético puede incluir la combinación de recursos no farmacológicos, neuroquirúrgicos y ortopédicos, como se ilustra en el cuadro 2. La elección del tratamiento debe realizarse sobre la base de los diversos factores relacionados con el paciente, incluidos la disfunción motora específica e incapacidad relacionada, la edad, el nivel de incapacidad, la naturaleza dinámica o permanente de las deformidades y el grado de madurez de la marcha.

Manejo no farmacológico

La fisioterapia y la ergoterapia frecuentemente se emplean en combinación con medicamentos orales o con la NTBo para ayudar a mantener la longitud muscular y de los tejidos blandos, mejorar la simetría corporal y facilitar la actividad funcional (Albany 1997). La fisioterapia y la ergoterapia incluyen el uso de ejercicios terapéuticos para mejorar el arco de movimiento, de entrenamiento para la deambulación y la marcha con el fin de lograr un patrón de marcha normal y potenciar al máximo la independencia funcional del paciente, y de ejercicios posturales para mejorar la postura, inhibir los patrones de espasticidad y facilitar el movimiento. La debilidad tiene una influencia determinante sobre la función motora en la PC, y la importancia del entrenamiento de fuerza con resistencia progresiva (EFRP) ha sido confirmada en un ensayo clínico reciente (Dodd y cols., 2003; McBurney y cols., 2003).

Muchas veces se usan ortesis o férulas como parte del programa general de rehabilitación para la espasticidad de las extremidades superiores e inferiores. Se ha comprobado que ciertos tipos de ortesis de pie y tobillo (OPT) mejoran la marcha de modalidad "talón-punta del pie" (Romkes y Brunner 2002). Las ortesis también se usan para reducir el gasto de energía y prevenir deformidades esqueléticas secundarias (Woo 2001). Se ha visto que estos dispositivos mejoran la postura y disminuyen los movimientos involuntarios de los miembros superiores e inferiores (Blair y cols., 1995; Gracies y cols., 2999). Existen muchos diseños de OPT, y la decisión de qué tipo emplear puede determinarse mediante métodos de alineación biomecánica y según el patrón de marcha (Rodda y cols., 2004).

También se utilizan yesos seriados como parte del programa de manejo de la espasticidad. El objetivo del uso de yeso es elongar los músculos y de esa manera proporcionar un estímulo de crecimiento (Woo 2001). Se observó que el uso de yesos mejora el tono muscular, el contacto del pie durante la marcha y la amplitud de movimiento pasivo (Cottalorda y cols., 2000; Watt y cols., 1986), aunque el uso repetido de yeso es generalmente necesario para conservar los beneficios terapéuticos (Watt y cols., 1986). En muchos niños, coexisten la espasticidad y la contractura en el músculo de la pantorrilla, por lo que el yeso puede emplearse después de la inyección de NTBo tipo A en la pantorrilla. El uso de yeso después de la inyección de NTBo tipo A es mejor tolerado y más efectivo, y se requiere por menos tiempo que el uso de yeso antes de la inyección de NTBo tipo A (Boyd y Graham 1997).

Manejo farmacológico

Fármacos antiespásticos orales

Para el tratamiento de la espasticidad generalizada pueden utilizarse varios medicamentos orales. Los agentes orales posiblemente sean especialmente útiles para el tratamiento de la hiperactividad muscular de distribución difusa, que afecta a muchos músculos de todo el cuerpo, antes del desarrollo de deformidades o de patrones posturales permanentes que se producen como consecuencia del desequilibrio entre los músculos agonistas y antagonistas. Varios medicamentos, como el diazepam (Valium ®) y el baclofeno (Lioresal ®), actúan en el cerebro y la médula espinal para facilitar la neurotransmisión inhibidora mediada por receptores GABA (ácido gamma-aminobutírico) (Abbruzzese 2002). Otro medicamento antiespástico comúnmente empleado es la tizanidina (Zanaflex®), un agonista adrenérgico alfa-2 (Abbruzzese 2002). Entre los medicamentos de uso secundario se encuentran tiagabina, ciproheptadina, clonidina, lamotrigina y gabapentina. En general, estos medicamentos antiespásticos orales tienen una eficacia marginal (Pirpiris y Graham 2001; Abbruzzese 2002). Es común que al llegar a la dosis efectiva, el paciente manifieste complicaciones como sedación, depresión respiratoria, hipotensión, bradicardia, síndrome de abstinencia y aumento de la secreción oral (Pirpiris y Graham 2001; Gracies y cols., 1997b). El dantroleno (Dantrium ®) inhibe la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico de las fibras musculares, y produce mediante ese mecanismo un desacoplamiento entre la excitación y la contracción (Krause y cols., 2004). Los efectos secundarios potenciales de este medicamento son hepatotoxicidad, debilidad muscular, diarrea, somnolencia leve, parestesias y, excepcionalmente, disfagia (Pirpiris y Graham 2001; Gracies y cols., 1997b). El trihexfenidilo (Artane ®) (Hoon y cols., 2001), la levodopa (Sinemet ®) (Brunstrom y cols., 2000) y otros medicamentos han demostrado distintos grados de eficacia en el tratamiento de la distonía en niños con parálisis cerebral.

Muy pocas veces se emplea medicación oral para el manejo de la espasticidad o las distonías crónicas en niños con PC debido a los efectos generales y a los problemas de seguridad y tolerabilidad de estos medicamentos (Pirpiris y Graham 2001; Gracies y cols., 1997b). Sin embargo, los agentes orales son muy útiles para el manejo de las exacerbaciones agudas de la hipertonía, especialmente después de la cirugía ortopédica (Pirpiris y Graham 2001).

Desnervación química

Se denomina desnervación química a la interrupción focal o multifocal de la transmisión del impulso nervioso hacia los músculos. El fenol y el alcohol actúan mediante neurólisis, mientras que la NTBo impide selectivamente la liberación de acetilcolina desde las motoneuronas. Al reducir las contracciones espásticas musculares locales, estos agentes de desnervación química mejoran la postura de las extremidades y su función.

Fenol y alcohol

Al ser inyectados en los "puntos motores terminales", el alcohol etílico deshidratado (35% a 98%) y el fenol (>3%) desnaturalizan las proteínas y de ese modo causan necrosis de la mielina, de los axones y de las proteínas del tejido blando (Gracies y cols., 1997a). El fenol y el alcohol pueden inyectarse percutáneamente en un nervio periférico o en la parte más distal de su rama motora distal (sitio que se denomina "punto motor"). El fenol produce una lesión neurolítica no selectiva de los axones de todos los tamaños, y bloquea eficazmente la transmisión de los impulsos nerviosos hacia los músculos inervados por esos axones. Cuando el fenol es aplicado sobre un nervio, los axones que transcurren por la zona más interna de la vaina neural son afectados en menor medida y el bloqueo casi nunca es completo. Es interesante señalar que es más común que se preserve la fuerza muscular que los reflejos de estiramiento. Puesto que el fenol tiene propiedades anestésicas locales, el médico observará una reducción inmediata del tono muscular si el bloqueo ha sido realizado correctamente. Los efectos a largo plazo causados por la desnaturalización de proteínas se desarrollan varios días después, una vez que se inicia la degeneración walleriana del nervio (Gracies y cols., 1997a). Se producen procesos de regeneración cuya evolución temporal depende en parte, como sucede tras la lesión de otros nervios periféricos, de la longitud del segmento de nervio que sufrió la degeneración. Una persona experimentada en la aplicación de inyecciones de fenol, puede lograr que los efectos deseados se mantengan durante 2 a 6 meses (Gracies y cols., 1997a). La duración de la desnervación química por alcohol varía entre 20 días (Carpenter y Seitz 1980) y más de 6 meses (Chua y Kong 2000), y en gran medida depende de la concentración de alcohol y de la vía de inyección. La destrucción de tejido puede producir cicatrización y fibrosis en el tejido blando, lo que dificulta la aplicación repetida de inyecciones de fenol. Sin embargo, esto podría contribuir a los efectos beneficiosos a largo plazo sobre la hiperactividad muscular.

La desnervación química con fenol o alcohol sigue siendo una opción especialmente adecuada en los casos de espasticidad grave de los músculos grandes, como los del muslo. Ambos agentes pueden debilitar al músculo espástico, reducir la espasticidad y mejorar la amplitud del movimiento.

Si bien el alcohol etílico y el fenol son agentes de bajo coste, el procedimiento de inyección generalmente requiere anestesia general o sedación profunda con el objeto de determinar los puntos motores terminales, además de una considerable destreza y experiencia para su administración. Puede haber efectos secundarios importantes, incluidos dolor en el sitio de inyección, disestesia crónica, fibrosis tisular y parálisis permanente del nervio. Estas complicaciones se presentan sobre todo cuando el alcohol o el fenol se inyectan en nervios mixtos (formados por fibras sensitivas y motoras).

NTBo

Estructura y mecanismo de acción

La NTBo es producida por la bacteria Clostridium botulinum como un complejo de proteínas que contiene la neurotoxina propiamente dicha y otras proteínas no tóxicas. La NTBo consiste en una cadena pesada de 100 kD y una cadena ligera de 50 kD, unidas mediante un solo puente disulfuro e interacciones no covalentes. Se sintetiza como una cadena polipeptídica única, relativamente inactiva, cuyo peso molecular es de aproximadamente 150 kD. La activación de la neurotoxina ocurre después de la escisión proteolítica que genera las cadenas pesada y ligera (Dolly 2003). Hay 7 serotipos de NTBo (A, B, C1, D, E, F y G), y todos ellos inhiben la liberación de acetilcolina, aunque sus proteínas diana intracelulares y su potencia varían sustancialmente. Cuando la NTBo es inyectada en el tejido objetivo, la cadena pesada de la neurotoxina se une a estructuras de glucoproteínas que se encuentran específicamente en los terminales nerviosos colinérgicos. La especificidad de la NTBo por estas glucoproteínas de "anclaje" (docking) constituye la base de la acción altamente selectiva de la toxina en las sinapsis colinérgicas. Después de su internalización, la cadena ligera de la neurotoxina escinde selectivamente una de las varias proteínas SNARE necesarias para la formación del complejo SNARE* que interviene en la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular. Las proteínas diana varían según el serotipo de NTBo: la NTBo tipo A escinde las proteínas asociadas a sinaptosomas de 25 kD (SNAP-25) (Dolly 2003) y la NTBo tipo B escinde una proteína asociada a la membrana de las vesículas sinápticas (VAMP) (Dolly 2003), y de ese modo impiden el "anclaje" de las vesículas que contienen acetilcolina en el lado interno de la membrana celular y, por consiguiente, la exocitosis de acetilcolina (figura 3). La inhibición transitoria de la contracción muscular que resulta del mecanismo mencionado es el fundamento de la aplicación terapéutica de la NTBo.

* La proteína soluble de acople NSF (factor sensible a N-etilmaleimida) se une con alta afinidad a un complejo ternario preformado que, a su vez, permite la asociación de NSF. De allí el término “receptores SNAP” (en inglés: SNARE, por SNAP receptors). El complejo SNARE desempeña un papel esencial en la exocitosis, al hacer que la membrana de la vesícula sináptica quede en estrecha yuxtaposición con la membrana plasmática.

Figura 3. Mecanismo de acción de la NTBo (Rowland 2002).
En los terminales nerviosos, la acetilcolina está contenida en vesículas. Para que se produzca la liberación del neurotransmisor, la membrana de las vesículas se fusiona con la membrana plasmática de los terminales nerviosos, y de esta manera el neurotransmisor se vuelca hacia la hendidura sináptica. Este proceso está mediado por un conjunto de proteínas llamadas colectivamente proteínas SNARE. La NTBo, captada hacia el interior de los terminales nerviosos, escinde las proteínas SNARE, y eso impide el ensamblado del complejo de fusión (de la membrana vesicular con la membrana plasmática) y, por consiguiente, bloquea la liberación de acetilcolina.
(© Copyright 2002 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados. Se usa con autorización de Rowland LP. N Engl J Med. 2002;347:382-383.)

Manejo de la espasticidad de la parálisis cerebral con la NTBo tipo A

Hay una única formulación de NTBo tipo A (BOTOX ®) y una única formulación de NTBo tipo B (MYOBLOC ®) para uso clínico en Estados Unidos. Una segunda formulación de la NTBo tipo A (DYSPORT ®) ha sido aprobada para uso clínico en Europa y otras partes del mundo. Los serotipos de NTBo no son intercambiables. Cada uno de ellos requiere diferentes dosis unitarias y tiene diferentes propiedades bioquímicas, farmacológicas y clínicas. Los productos que contienen NTBo tipo A, aunque están basados en el mismo serotipo, tienen diferentes formulaciones, requieren diferentes dosis clínicas y tienen un perfil terapéutico clínico ligeramente diferente (Nussgens y Roggenkamper 1997; Aoki 2001). Se requieren ensayos clínicos controlados para determinar las dosis de NTBo tipo B recomendadas para el tratamiento de los problemas de hiperactividad muscular en los niños con PC (Berweck y Heinen 2004). La mayoría de las investigaciones clínicas y el uso de NTBo en la PC y en la espasticidad han empleado el serotipo A de la NTBo (BOTOX ®). En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, Food and Drug Administration) ha aprobado el BOTOX ® para el tratamiento del blefaroespasmo, la distonía cervical, la hiperhidrosis, el estrabismo y las arrugas glabelares. La FDA aprobó la NTBo tipo B (MYOBLOC ®) solamente para su uso en la distonía cervical con el fin de reducir el grado de postura anormal de la cabeza y el dolor de cuello. Otra aplicación terapéutica potencial de la NTBo es su uso en el tratamiento de la espasticidad, la distonía, la espasticidad esfinteriana, los temblores, los síndromes de dolor miofacial, el babeo y otros trastornos en los cuales el efecto de la toxina sobre la liberación de acetilcolina podría mejorar la función (Verheyden y cols., 2001). La NTBo tipo A también puede ser efectiva para reducir el dolor mediante la inhibición de la liberación de glutamato, sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (Cui y cols., 2004), neurotransmisores que participan en la respuesta nociceptiva (Aoki 2002).

Aunque no está aprobada para uso en el tratamiento de la espasticidad en Estados Unidos, la NTBo tipo A se usa ampliamente para tratar la espasticidad focal y la distonía en niños con PC (Berweck y Heinen 2004) y está aprobada para esta indicación en más de 40 países, incluido Canadá (Koman y cols., 2003). La NTBo tipo A puede potencialmente utilizarse como tratamiento principal de la espasticidad focal (Russman y cols., 1997). La reducción de la espasticidad puede facilitar el reentrenamiento de la extremidad afectada, de modo que el niño pueda adaptarse y desarrollar destrezas para mejorar su capacidad funcional e independencia (Koman y cols., 2003).

Cosgrove y Graham investigaron los efectos de la inyección intramuscular de NTBo tipo A en un modelo animal de espasticidad, el ratón con espasticidad hereditaria. La inyección en el músculo gastrosóleo del ratón espástico promovió el crecimiento normal del músculo y previno las contracturas (Cosgrove y Graham 1994). Varios estudios han demostrado una reducción de la espasticidad y un incremento en la función en niños con PC tratados con NTBo tipo A. Koman y colaboradores evaluaron la eficacia de la NTBo tipo A inyectada por vía intramuscular sobre el desequilibrio muscular en la PC en 27 pacientes pediátricos, los cuales experimentaron, como resultado del tratamiento con NTBo, una reducción de la espasticidad de los miembros inferiores que duró entre 3 y 6 meses (Koman y cols., 1993). Subsiguientemente, un ensayo clínico prospectivo de 3 meses de duración, de diseño doble ciego y aleatorizado, que evaluó la eficacia a corto plazo de las inyecciones de NTBo en 114 niños con PC y deformidad de pie equino dinámico, demostró que la NTBo tipo A mejora la marcha (Koman y cols., 2000). Los resultados de 2 ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo respaldan el uso de la NTBo tipo A para la reducción de la espasticidad del miembro superior y la mejoría funcional en niños con PC (Corry y cols., 1997; Fehlings y cols., 2000).

La NTBo tipo A podría también emplearse como un tratamiento adyuvante para la espasticidad regional o generalizada (O'Brien 2002). Se usa para alcanzar unos objetivos funcionales predeterminados, como una mejor higiene y marcha. Las inyecciones de NTBo tipo A combinada con la ergoterapia reforzó significativamente la mejoría en la función, comparado con el uso de ergoterapia sola (Boyd y cols., 2001). Graham y colaboradores sugirieron que el tratamiento con la NTBo tipo A durante la fase dinámica del desarrollo motor podría maximizar la probabilidad de modificar la enfermedad y contribuir a aplazar, simplificar o incluso hacer innecesaria la cirugía. El tratamiento en años posteriores puede proporcionar alivio del dolor, mejorar la administración de cuidados y facilitar la sedestación y bipedestación (Graham y cols., 2000).

La tabla 3 muestra un cuadro comparativo de la NTBo tipo A y el fenol, los dos tratamientos focales comúnmente empleados.

Aplicación clínica de la NTBo tipo A en el manejo de la parálisis cerebral y la espasticidad

Criterios y contraindicaciones

La NTBo tipo A puede ser apropiada para el uso en niños con espasticidad focal que reúnen los criterios descritos en el cuadro 3.

Las contraindicaciones clínicas del uso de la NTBo tipo A en pacientes se enumeran a continuación (Klein 2004):

• Reacción alérgica a la neurotoxina o a su excipiente
• Resistencia a los efectos de la neurotoxina
• Debilidad muscular importante
• Uso concurrente de antibióticos aminoglucósidos
• Falta de respuesta a las inyecciones
• Incapacidad para lograr el resultado clínico deseado
• Presencia de articulaciones fijas o contracturas musculares permanentes (Russman y cols., 1997)

Conclusiones

La PC está causada por una lesión no progresiva del sistema nervioso central durante el desarrollo, lo que da lugar a diversas manifestaciones de disfunción motora, incluida la espasticidad. A diferencia de la lesión causal primaria no progresiva del SNC, algunos indicios indican que los trastornos musculoesqueléticos secundarios son progresivos. El manejo terapéutico óptimo de la PC debería concentrarse en los déficits específicos de cada paciente individual y requerir los esfuerzos de un equipo multidisciplinar de profesionales sanitarios que ponga en práctica un tratamiento integral físico, farmacológico y quirúrgico con el objetivo de mejorar el o los síntomas específicos y, si fuera posible, la capacidad funcional del paciente con PC. Varios ensayos clínicos han demostrado una reducción de la espasticidad y una mejoría de la función en niños tratados con NTBo tipo A. Esta neurotoxina podría ser un tratamiento adecuado para los niños con PC y espasticidad focal que no tienen articulaciones fijas o contracturas musculares permanentes. Se necesitan más estudios para evaluar la idoneidad de la NTBo tipo A como parte del manejo terapéutico global de la PC.

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