Editor asesor
Mark Hallett, MD
Jefe de la Sección de Control Motor en Humanos
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares
Institutos Nacionales de la Salud
Bethesda, Maryland
El blefaroespasmo es una distonía focal caracterizada por una contracción excesiva e involuntaria del músculo orbicular de los ojos, que produce parpadeo repetitivo u oclusión palpebral persistente. En los casos más serios, la oclusión tónica de los párpados puede ocasionar una ceguera funcional y perjudicar significativamente la calidad de vida del paciente (Langlois y cols., 2003; Hallett, 2002). La imposibilidad de abrir los ojos también puede deberse a una activación defectuosa del músculo elevador del párpado ("apraxia" de la apertura palpebral). El blefaroespasmo primario, esencial o idiopático, a menudo denominado blefaroespasmo esencial benigno, es de etiología desconocida (Hallett, 2002). Aunque este trastorno aparece de forma espontánea, puede ser estimulado por la exposición a la luz brillante, por la fatiga, o por actividades como ver la televisión, leer o conducir. Ciertos trucos sensoriales pueden aliviar las contracciones musculares, tales como tocarse la frente o la ceja, o hablar (Langlois y cols., 2003; Defazio y Livrea, 2004). El blefaroespasmo puede presentarse de forma aislada o acompañarse de distonía de la parte inferior de la cara y de la mandíbula (síndrome de Meige) o de otras distonías focales, como la distonía cervical (tortícolis espasmódica) (Hallet, 2002).
El blefaroespasmo es un trastorno crónico y progresivo, muchas veces invalidante, que generalmente comienza en la quinta o sexta década de la vida (Hallett, 2002; Defazio y Livrea, 2004). En una revisión de datos epidemiológicos de la literatura, Defazio y Livrea concluyeron que su prevalencia, según estimaciones no ajustadas (es decir, sin tener en cuenta factores de confusión), varía entre 16 y 133 por millón (Defazio y Livrea, 2002). La probabilidad de esta afección es dos veces mayor en mujeres que en varones, en las que comienza generalmente a una edad más avanzada (Hallett, 2002; Defazio y Livrea, 2002). El riesgo de desarrollar blefaroespasmo puede también aumentar si ha habido un traumatismo craneoencefálico previo con pérdida de la conciencia, enfermedades oculares previas y si hay antecedentes familiares de distonía (Defazio y Livrea, 2002). El comienzo a edades más tardías, el sexo femenino y los traumatismos craneales o faciales previos también se consideran factores de riesgo para la propagación de la distonía a otros músculos (Defazio y Livrea, 2002). El blefaroespasmo secundario puede estar causado por trastornos adquiridos (p. ej., lesiones del tronco encefálico de origen inflamatorio o vascular) o, menos comúnmente, por trastornos metabólicos o neurodegenerativos hereditarios, como la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Huntington y los trastornos parkinsonianos, en los cuales el blefaroespasmo puede ser un signo de la enfermedad o del tratamiento con fármacos dopaminérgicos (Defazio y Livrea, 2004).
El objetivo del tratamiento del blefaroespasmo es reducir o prevenir la oclusión incontrolable, involuntaria o repetitiva de los párpados. La neurotoxina botulínica (NTBo) fue aprobada en 1989 para el tratamiento del blefaroespasmo y es en la actualidad el tratamiento de elección para este trastorno (Hallett, 2002; Defazio y Livrea, 2004). El tratamiento con NTBo es altamente eficaz en pacientes con espasmo de los músculos orbiculares de los ojos y puede ser empleada durante muchos años sin pérdida de su eficacia (Hallett, 2002; Defazio y Livrea, 2004). La apraxia de la apertura palpebral es de más difícil tratamiento que el blefaroespasmo, pero algunos pacientes que padecen este tipo de apraxia mejoran con inyecciones de NTBo, especialmente si es secundaria al blefaroespasmo (Forget y cols., 2002). Los pacientes que presentan inhibición involuntaria del músculo elevador del párpado, ya sea aislada o combinada con blefaroespasmo, no responden bien a la NTBo (Aramideh y cols., 1994; Aramideh y cols., 1995; Forget y cols., 2002).
Para la minoría de pacientes resistentes al tratamiento con NTBo, las alternativas terapéuticas incluyen el uso de trihexifenidilo, clonazepam, baclofeno y tetrabenazina (Balash y Giladi, 2004; Defazio y Livrea, 2004), aunque estos fármacos generalmente no son muy eficaces. En los pacientes que no responden a estos medicamentos puede considerarse la miectomía de los músculos retractores del párpado (Hallett, 2002; Defazio y Livrea, 2004).
El efecto terapéutico de la NTBo en el blefaroespasmo es atribuible principalmente a la relajación muscular que se produce como consecuencia de la inhibición de la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular. El primer uso terapéutico de una neurotoxina para los trastornos de la motilidad ocular se comunicó en un estudio en animales al comienzo de la década de los 70, donde se mostró que la inyección, bajo control electromiográfico, de dosis bajas de agentes neurotóxicos en los músculos oculares extrínsecos redujo la actividad de los músculos hiperactivos (Calace y cols., 2003). Este descubrimiento impulsó la realización de estudios en seres humanos de la NTBo tipo A (producida con el nombre de BOTOX® por Allergen, Inc., Irvine, CA, y como Dysport® por Ipsen, Slough, Reino Unido) en los trastornos de la motilidad ocular, incluido el blefaroespasmo. Los primeros estudios examinaron el efecto de la NTBo en pacientes con blefaroespasmo mediante electromiografía de fibra única, registros de potenciales de acción motores compuestos en el músculo orbicular del ojo en respuesta a la estimulación del nervio facial, reflejo de parpadeo, y curva de recuperación del reflejo de parpadeo (Girlanda y cols., 1996). Estas mediciones se realizaron antes de la inyección y después de 1, 2 y 4 semanas de la inyección unilateral de NTBo. Tras la inyección, hubo una reducción bilateral del potencial de acción motor compuesto por estimulación del facial y el electromiograma de fibra única reveló una disfunción bilateral de la unión neuromuscular. El tratamiento no afectó a la curva de excitabilidad del reflejo de parpadeo. Estos resultados confirmaron los efectos de la NTBo sobre la unión neuromuscular y proporcionaron datos que indican efectos clínicos y neurofisiológicos bilaterales de la inyección unilateral de toxina, presumiblemente debido a la difusión local de la misma (Girlanda y cols., 1996).
La seguridad y la eficacia de la NTBo en el tratamiento del blefaroespasmo ha sido demostrada en unos pocos estudios de diseño doble ciego y en una cantidad considerable de estudios de casos y controles de diseño abierto. El estudio realizado por Jankovic y Orman, de diseño doble ciego y controlado con placebo, demostró los efectos beneficiosos de la NTBo tipo A (BOTOX®; llamada Oculinum en el momento del estudio) en 11 pacientes con blefaroespasmo (Jankovic y Orman, 1987). En este estudio se observó que todos los pacientes con blefaroespasmo mejoraron después de recibir un total de 14 series de inyecciones de NTBo, obteniéndose un 72% de mejoría en la puntuación de la intensidad (0 = ausente, 4 = intensidad máxima) con respecto al valor basal y una duración media de los efectos beneficiosos de 12,5 semanas. No hubo mejorías en los pacientes que recibieron placebo.
Como señalaron Jost y Kohl, pocos pacientes fueron estudiados en ensayos clínicos aleatorizados controlados; sin embargo, los resultados de los ensayos fueron coincidentes y también concordaron con los resultados positivos de los estudios de diseño abierto (Jost y Kohl, 2001). Una limitación de algunos de estos estudios es la inclusión de pacientes con blefaroespasmo y de pacientes con espasmo hemifacial, sin una clara distinción de estos dos trastornos. Aunque Jost y Kohl concluyeron que el blefaroespasmo cumplió los requisitos de la clasificación IA perteneciente a la medicina basada en la evidencia (revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados con homogeneidad entre ensayos), solamente hay 3 estudios Clase I en los que participaron sólo 22 pacientes (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios clase I indicativos de la eficacia del tratamiento del blefaroespasmo con NTBo tipo A.
| Referencia | Diseño del estudio | Tratamiento / tamaño de la cohorte | Resultado clínico |
| Fahn y cols., 1985 (resumen solamente) | Prospectivo, doble ciego; se compararon los ojos de cada paciente, uno tratado con NTBo y el otro con solución salina de control | BOTOX®*10 U/ojo (N=5) | Mejoría significativa con NTBo, según la evaluación del paciente y de un observador; no se especificó la duración de los resultados |
| Jankovic y Orman, 1987 | Prospectivo, controlado con placebo, diseño cruzado; evaluación con "enmascaramiento" por terceros | BOTOX®*25 U/ojo; si fue ineficaz, se administró subsecuentemente 50 U/ojo (N=11) | Mejoría significativa sólo con NTBo, según la evaluación del paciente y del neurólogo; duración media de la eficacia de 12,5 semanas |
| Girlanda y cols., 1996 | Prospectivo, doble ciego; se compararon los ojos de cada paciente, uno tratado con NTBo y el otro con solución salina de control | BOTOX®*20 U/ojo (N=6) | Escala subjetiva, mejoría con NTBo |
U = unidades.
* La formulación de BOTOX® se conocía con el nombre de Oculinum cuando se realizaron estos estudios.
En una revisión sistemática reciente, Costa y colaboradores no encontraron ningún ensayo clínico aleatorizado y controlado que tuviera una cantidad suficiente de pacientes como para que estos ensayos reunieran los criterios de inclusión de la revisión. Por este motivo, los autores concluyeron que el uso de la NTBo como tratamiento del blefaroespasmo no está respaldado por datos de alta calidad, pero que los estudios han indicado que la NTBo tipo A es eficaz y segura para el tratamiento del blefaroespasmo, obteniéndose resultados terapéuticos beneficiosos en el 90% de los pacientes. Estos autores además señalaron que este considerable efecto del tratamiento vuelve poco prácticos y quizás éticamente inaceptables los ensayos clínicos controlados con placebo para el estudio de la NTBo tipo A como tratamiento del blefaroespasmo (Costa y cols., 2005).
Varios estudios han evaluado las dosis de NTBo requeridas para tener eficacia en el blefaroespasmo. En un estudio de diseño abierto, no controlado, se evaluó el efecto del tratamiento con dosis bajas de NTBo durante 2 años en 115 pacientes con distonía cervical, blefaroespasmo o hemiespasmo facial (Rollnik y cols., 2000). El medicamento BOTOX® se diluyó en 20 ml de solución con albúmina al 0,1% para obtener una concentración de 25 MU/ml. La duración media de los efectos beneficiosos fue de 11,7 semanas y la mejoría clínica global, evaluada por los pacientes, fue de 2,7 puntos en una escala del 0 al 4. En un estudio que examinó los cambios cualitativos tras el tratamiento con BOTOX® en función del tiempo se observó que el intervalo medio de duración del alivio de los síntomas fue mayor con una dosis baja (4,0 meses, 16 U) que con una dosis alta (3,2 meses, 24,2 U) (Snir y cols., 2003). En un estudio hospitalario en el que se emplearon 215 inyecciones de NTBo tipo A en pacientes con distonías focales, los pacientes con blefaroespasmo (122 U) y "calambre del escribiente" (92,5 U) requirieron las dosis más bajas de Dysport, mientras que los pacientes con distonía generalizada requirieron una dosis superior a 500 U. La mejor respuesta terapéutica se observó en pacientes con blefaroespasmo (>98%) y con espasmo hemifacial (97%), mientras que la respuesta más pobre se observó en los pacientes con distonía generalizada (Gupta y cols., 2003).
También se estudió la eficacia a largo plazo de la NTBo en el tratamiento del blefaroespasmo. Jankovic y Schwartz analizaron los efectos a largo plazo de tratamientos repetidos con NTBo (BOTOX®) en 42 pacientes con blefaroespasmo que recibieron al menos 5 sesiones de tratamiento separadas. La dosis total del tratamiento y la puntuación de la eficacia máxima fueron constantes en el tiempo, pero la duración del efecto aumentó y la frecuencia de efectos secundarios disminuyó con el tiempo. Los autores concluyeron que el tratamiento crónico no se asoció con una declinación del efecto beneficioso y que puede haber un ligero aumento de la eficacia con la repetición del tratamiento (Jankovic y Schwartz, 1993).
Un estudio más reciente de seguimiento a largo plazo analizó durante un período de 10 años los datos de 235 pacientes tratados con NTBo (BOTOX®) por diversos trastornos del movimiento y distonías, incluido el blefaroespasmo (Hsiung y cols., 2002). Al cabo de 5 años y de un total de 2.616 ciclos de tratamiento, se observó un beneficio clínico importante en el 90% de los pacientes con blefaroespasmo, en el 88% con espasmo hemifacial, en el 63% con distonía cervical, en el 100% con distonía de la oclusión de la mandíbula y del miembro inferior, y en el 56% con calambre del escribiente. Hubo un aumento en la satisfacción del paciente después de 5 años de tratamiento, con resultados beneficiosos en el 75,8% de los pacientes y mantenimiento de la eficacia durante más de 10 años en algunos pacientes. Las causas más comunes de discontinuación del tratamiento fueron el desarrollo de resistencia primaria (definida como una mejoría inferior al 25% después de 2 ó 3 ciclos de tratamiento consecutivos con dosis crecientes de NTBo tipo A) en el 9,1% de los pacientes, y el desarrollo de resistencia secundaria (definida como una mejoría de al menos 50% durante por lo menos 2 ciclos de tratamiento, seguida de una mejoría inferior al 25% después de 2 o más ciclos de tratamiento subsiguientes) en el 7,5% de los pacientes. Los efectos adversos, en general leves, incluyeron disfagia, dolor y hematomas, y motivaron la discontinuación del 1,3% de los pacientes. Los resultados demostraron que la eficacia y la tolerabilidad se mantuvieron muy bien tras largos períodos de tratamiento.
En otro estudio de los efectos a largo plazo de la NTBo tipo A (BOTOX®) en el blefaroespasmo se hizo un seguimiento de 168 pacientes desde 1980 a 2001 (Calace y cols., 2003). Se efectuaron en total 1.264 ciclos de tratamiento (rango: 1-41 ciclos por paciente) durante el período del estudio. El 93% de los pacientes comunicó mejoría después del tratamiento, con una duración media de la mejoría de 3,6 meses (rango: 0-16 meses). En tres pacientes (1,7%) hubo una remisión completa del espasmo. Doce pacientes (7%) que recibieron más de 14 tratamientos y que fueron observados durante al menos 10 años (rango: 10-18 años) no experimentaron ninguna reducción de la duración del alivio con el transcurso del tiempo, lo que demuestra que la terapia con NTBo es eficaz a largo plazo. Todos los efectos secundarios fueron locales.
Consideraciones clínicas
Técnicas de inyección
Se piensa que la ubicación de los sitios de inyección en el músculo orbicular del ojo incide sobre la eficacia y los efectos secundarios de la NTBo tipo A (Cakmur y cols., 2002). Se han comunicado una amplia variedad de técnicas de inyección, pero no hay un protocolo estándar de tratamiento. Por lo general, las inyecciones se efectúan medial y lateralmente en el párpado superior, por encima de la ceja, y lateralmente en el párpado inferior, para debilitar la porción preseptal orbital del músculo orbicular del ojo. Para debilitar la porción pretarsal del músculo orbicular del ojo, la NTBo se inyecta subcutáneamente en el medio del párpado superior, muy cerca de la línea de las pestañas (Defazio y Livrea, 2004) (Figuras 1 y 2). Un estudio de Cakmur y colaboradores comparó la influencia de diferentes sitios de inyección sobre el tratamiento de la oclusión involuntaria del párpado con NTBo tipo A (BOTOX®) . En los pacientes con blefaroespasmo que recibieron inyecciones pretarsales de NTBo tipo A, la tasa de respuesta y la duración de la respuesta máxima fueron mayores (97% de respuesta, 11,4 semanas de duración de la respuesta máxima) que en los pacientes que recibieron inyecciones preseptales (90% de respuesta, 8,2 semanas de duración de la respuesta máxima). Más aún, la frecuencia de efectos secundarios importantes (p. ej., ptosis) fue menor con las inyecciones pretarsales que con las inyecciones preseptales. Este estudio tiene la limitación de que no fue de tipo prospectivo ni con enmascaramiento; no obstante, respalda claramente la noción de que la ubicación del sitio de inyección puede incidir sobre la eficacia de la NTBo (Cakmur y cols., 2002). Debido a que la NTBo puede difundir desde el sitio de inyección a los tejidos circundantes, se recomienda que la dosis y el volumen de inyección sean adecuados para debilitar porciones específicas del músculo orbicular del ojo y para reducir al mínimo la difusión al tejido muscular vecino (Defazio y Livrea, 2004).
Figuras utilizadas con la autorización de Cakmur y cols. J Neurol. 2002;249:64-68.
Serotipos de la NTBo
En la gran mayoría de los estudios sobre el efecto de la NTBo en el blefaroespasmo se utilizó el serotipo A de la toxina botulínica, obteniéndose similar eficacia y duración del efecto con diferentes formulaciones del serotipo A. La relación de proporción entre las unidades de Dysport y de BOTOX® para obtener similar eficacia fue de 4:1, según concluyeron los autores de dos estudios que examinaron las dos formulaciones disponibles de NTBo tipo A para el tratamiento del blefaroespasmo (Tabla 2).
Tabla 2. Comparación de las formulaciones de NTBo tipo A en el tratamiento del blefaroespasmo.
| Referencia | Diseño del estudio | Tratamiento / tamaño de la cohorte | Resultado clínico |
| Nussgens y Roggenkamper, 1997(Clase I) | Doble ciego, prospectivo, cruzado | BOTOX®, 44 U en promedio (rango: 25-85 U) o Dysport 182 U, en promedio (rango: 100-340 U) (N=212) </td> | Duración media de la eficacia para ambas formulaciones. BOTOX® 7,98 semanas (rango: 0-16 semanas); Dysport® 8,03 semanas (rango: 0-22 semanas) (P=NS). Diferencia estadísticamente significativa en el número de pacientes que experimentaron efectos adversos (17% frente a 24%; P<0,05) y ptosis (1,4% frente a 6,6%; P<0,01) con BOTOX® y Dysport, respectivamente |
| Sampaio y cols.,1997 (Clase II) | Observador sin "enmascaramiento", paciente con "enmascaramiento", prospectivo, paralelo | BOTOX® 12,5 U/ojo (n=21)o Dysport 50 U/ojo (n=21), dosis de refuerzo permitida después de 1 mes | Principal:Diferencia NS en la duración media del efecto de BOTOX® en comparación con el de Dysport (11,2 frente 13,3 semanas) y número de dosis de refuerzo requeridas (4 [19%] frente a 9 [43%], respectivamente). Secundario:también fueron equivalentes la latencia del efecto, la eficacia clínica y las reacciones adversas |
U = unidades; NS = no significativo.
Unos pocos estudios han examinado la eficacia de otros serotipos de la NTBo. Recientemente, Colosimo y colaboradores comunicaron un estudio piloto de diseño abierto del serotipo B de la NTBo (Myobloc®; Solstice Neurosciences, Malvern, PA) en 13 pacientes con blefaroespasmo que habían mostrado una respuesta positiva a la NTBo tipo A (Colosimo y cols., 2003). De los 13 pacientes, 5 evaluaron la eficacia de la NTBo tipo B como superior a la del serotipo A de la NTBo, y eligieron continuar su tratamiento con la NTBo de tipo B. La NTBo tipo B fue generalmente bien tolerada, y el efecto secundario más común fue el dolor durante la inyección. La NTBo tipo B no está aprobada para el tratamiento del blefaroespasmo. Para establecer su eficacia y seguridad es necesario llevar a cabo estudios adicionales.
Una consecuencia potencial del tratamiento a largo plazo con la NTBo es el desarrollo de una respuesta inmunitaria contra la toxina. En la literatura hay informes contradictorios en relación con la frecuencia de la presencia de anticuerpos en pacientes tratados con la NTBo. Si bien resulta difícil comparar los estudios debido a variabilidad de los métodos empleados para determinar los niveles de anticuerpos (Calace y cols., 2003), sí parecería que el desarrollo de una respuesta de anticuerpos es más probable con el uso de dosis más altas y de regímenes terapéuticos en los cuales el intervalo entre inyecciones es menor de 3 meses (Langlois y cols., 2003). Dado que la dosis utilizada para el tratamiento del blefaroespasmo es relativamente baja, la influencia del desarrollo de anticuerpos sobre la eficacia clínica del tratamiento en esta indicación es prácticamente nula (Defazio y Livrea, 2004). Aparentemente, la nueva formulación de BOTOX® contiene menos proteínas antigénicas y, por consiguiente, habría menos problemas relacionados con los anticuerpos contra la toxina botulínica (Scott, 2004; Langlois y cols., 2003).
Es indudable que el blefaroespasmo está vinculado a otras distonías; muchos pacientes con blefaroespasmo sufren otros tipos de espamos involuntarios aparentemente distónicos. La contribución de la constitución genética del individuo a la etiología del blefaroespasmo es un área en la que se requiere más investigación, sobre todo frente a los datos epidemiológicos cada vez más abundantes que indican que la distonía local de inicio en el adulto probablemente sea consecuencia de un trastorno genético autosómico dominante de muy baja penetrancia (Defazio y Livrea, 2004; Defazio y Livrea, 2002).
En una investigación reciente dirigida a aclarar el papel de las anomalías de la neurotransmisión dopaminérgica en la generación de los movimientos distónicos, se estudiaron las asociaciones alélicas en casos de blefaroespasmo y en controles, empleando como marcadores los polimorfismos de genes del receptor y del transportador de la dopamina (Misbahuddin y cols., 2002). Se encontró una asociación significativa entre el alelo 2 de la repetición de un dinucleótido del RDD5 (receptor de dopamina D5) y el blefaroespasmo, lo que sugiere una posible participación de este receptor en la patogénesis del trastorno.
Además de los avances en la comprensión de la fisiopatología del blefaroespasmo, otras áreas de investigación actuales incluyen el estudio de estrategias para reducir el riesgo de producción de anticuerpos, fenómeno que puede llevar al fracaso del tratamiento, y la evaluación de la eficacia y la seguridad de otros serotipos de toxina botulínica, entre ellos el tipo B, actualmente aprobado para el tratamiento de la distonía cervical.
Aramideh M, Bour LJ, Koelman JH, Speelman JD, Ongerbooer de Visser BW. Abnormal eye movements in blepharospasm and involuntary levator palprbrae inhibition. Clinical and pathophysiological considerations. Brain. 1994;117(pt 6)1457-1474.
Aramideh M, Ongerbooer de Visser BW, Brans JW, Koelman JH, Speelman JD. Pretarsal application of botulinum toxin for treatment of blepharospasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995;59:309-311.
Balash Y, Giladi N. Efficacy of pharmacological treatment of dystonia: evidence-based review including meta-analysis of the effect of botulinum toxin and other cure options. Eur J Neurol. 2004;11:361-370.
Cakmur R, Ozturk V, Uzunel F, Donmez B, Idiman F. Comparison of preseptal and pretarsal injections of botulinum toxin in the treatment of blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol. 2002;249:64-68.
Calace P, Cortese G, Piscopo R, et al. Treatment of blepharospasm with botulinum neurotoxin type A: long-term results. Eur J Ophthalmol . 2003;13:331-336.
Colosimo C, Chianese M, Giovannelli M, Contarino MF, Bentivoglio AR. Botulinum toxin type B in blepharospasm and hemifacial spasm . J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:687.
Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, et al. Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst Rev. 2005;1:CD004900.
Defazio G, Livrea P. Primary blepharospasm: diagnosis and management. Drugs. 2004;64:237-244.
Defazio G, Livrea P. Epidemiology of primary blepharospasm. Mov Disord. 2002;17:7-12.
Fahn S, List T, Moskowitz C, et al. Double-blind controlled study of botulinum toxin for blepharospasm [abstract]. Neurology. 1985;35(suppl 1):271-272.
Forget R, Tozlovanu V, Iancu A, Boghen D. Botulinum toxin improves lid opening delays in blepharospasm-associated apraxia of lid opening. Neurology. 2002;58:1843-1846.
Girlanda P, Quartarone A, Sinicropi S, Nicolosi C, Messina C. Unilateral injection of botulinum toxin in blepharospasm: single fiber electromyography and blink reflex study. Mov Disord. 1996;11:27-31.
Gupta M, Singh G, Khwaja G. Botulinum toxin in the treatment of dystonias – a hospital based study. J Assoc Physicians India. 2003;51:447-453.
Hallett M. Blepharospasm: recent advances. Neurology. 2002;59:1306-1312.
Hsiung GY, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Suchowersky O. Long-term efficacy of botulinum toxin A in treatment of various movement disorders over a 10-year period. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.
Jankovic J, Fahn S. Dystonic disorders. In: Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson's Disease and Movement Disorders. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:331-357.
Jankovic J, Schwartz KS. Longitudinal experience with botulinum toxin injections for treatment of blepharospasm and cervical dystonia. Neurology. 1993;43:834-836.
Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1987;37:616-623.
Jost WH, Kohl A. Botulinum toxin: evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol. 2001;248(suppl 1):21-24.
Langlois M, Richer F, Chouinard S. New perspectives on dystonia. Can J Neurol. 2003;30(suppl 1):S34-S44.
Misbahuddin A, Placzek MR, Chaudhuri KR, Wood NW, Bhatia KP, Warner TT. A polymorphism in the dopamine receptor DRD5 is associated with blepharospasm. Neurology. 2002;58:124-126.
Nussgens Z, Roggenkamper P. Comparison of two botulinum-toxin preparations in the treatment of essential blepharospasm. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1997;235:197-199.
Park YC, Lim JK, Lee DK, Yi SD. Botulinum a toxin treatment of hemifacial spasm and blepharospasm. J Korean Med Sci. 1993;8:334-340.
Rollnik JD, Matzke M, Wohlfarth K, Dengler R, Bigalke H. Low-dose treatment of cervical dystonia, blepharospasm and facial hemispasm with albumin-diluted botulinum toxin type A under EMG guidance. An open label study. Eur Neurol. 2000;43:9-12.
Sampaio C, Ferreira JJ, Simoes F, et al. DYSBOT: a single-blind, randomized parallel study to determine whether any differences can be detected in the efficacy and tolerability of two formulations of botulinum toxin type A—Dysport and Botox— assuming a ratio of 4:1. Mov Disord. 1997;12:1013-1018.
Scott AB. Development of botulinum toxin therapy. Dermatol Clin. 2004;22:131-133.
Snir M, Weinberger D, Bourla D, Kristal-Shalit O, Dotan G, Axer-Siegel R. Quantitative changes in botulinum toxin A treatment over time in patients with essential blepharospasm and idiopathic hemifacial spasm. Am J Ophthalmol. 2003;136:99-105.
Whitaker J, Butler A, Semlyen JK, Barnes MP. Botulinum toxin for people with dystonia treated by an outreach nurse practitioner: a comparative study between a home and a clinic treatment service. Arch Phys Med Rehabil. 2001;82:480-484.