Beratender Herausgeber
Michael B. Chancellor, MD
Director, Neurourology and Female Urology Programs
University of Pittsburgh Medical Center
Professor, Departments of Urology and Obstetrics and Gynecology
McGowan Institute for Regenerative Medicine
University of Pittsburgh School of Medicine
Pittsburgh, Pennsylvania
Die Botulinumneurotoxin (BoNT)-Therapie ist eingehend für zwei urologische Störungen untersucht worden: Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie (DSD) und überaktive Blase (OAB, engl. overactive bladder). DSD, eine spastische Störung, die häufig bei Patienten mit Rückenmarksverletzung und multipler Sklerose auftritt, wirkt sich auf die Nerven aus, die die Skelett- und Glattmuskulatur des Harnapparats steuern, was zu fehlender Koordination zwischen der Blase und dem externen Sphinkter führt. Der externe Sphinkter verharrt in einem kontrahierten Zustand, was zur Obstruktion des Ausgangs führt, während die Blase versucht, den Harn auszustoßen. Diese Dyssynergie führt zu Blasenüberdrücken und zur Unfähigkeit, die Blase vollständig zu entleeren. Der gesteigerte Druck kann zu Detrusorschädigung, Nierenschaden oder urethralem Reflux führen (Jost und Naumann, 2004). Der klinische Nutzen von BoNT wird durch Tierstudien nahe gelegt, die aufgezeigt haben, dass BoNT-Injektionen in die Blase und Harnröhre von Ratten die Freisetzung von markiertem Norepinephrin und Acetylcholin merklich hemmen (McNeil et al., 2001; Franks et al., 2000; Smith et al., 2002a; Smith et al., 2002b). Die Hemmung der Norepinephrinfreisetzung inhibiert möglicherweise die sympathische Transmission und Glattmuskulatur-Dyssynergie (Smith et al., 2002a; Smith et al., 2002b).
Überaktive Blase ist eine Störung, die durch erhöhte Harnfrequenz und Harndrang, mit oder ohne Dranginkontinenz, gekennzeichnet ist (Sahai et al., 2005). Die zugrunde liegende Ursache von überaktiver Blase ist Detrusor-Überaktivität, die in neurogene oder idiopathische (nicht neurogene) Detrusor-Überaktivität eingeteilt wird. Die medizinische Therapie für diese Störung basiert meistens auf systemischen Anticholinergika, die muskarinische Rezeptoren in der Blasenglattmuskulatur unterdrücken und damit die Blasenkontraktionen hemmen, Diese Mittel haben aber unangenehme Nebenwirkungen, z. B. Mundtrockenheit, Obstipation, Sehstörungen, Tachykardie und Sedierung, die bei vielen Patienten dazu führen, dass sie die Behandlung abbrechen (Sahai et al., 2005; Yoshimura und Chancellor, 2002). Überaktive Blase kann eine erhebliche Auswirkung auf die Lebensqualität des Patienten haben, seine persönlichen und sexuellen Beziehungen beeinträchtigen und somit zu Gefühlen der Scham, Peinlichkeit und Verlust des Selbstbewusstseins beim Patienten führen. Abb. 1 zeigt die aktuellen und potentiellen Ziele für BoNT im unteren Harntrakt.
Abb. 1. Die aktuellen und potentiellen Ziele für BoNT im unteren Harntrakt. IC = C. intermuralis; DH = Detrusorhyperreflexie; DISD = interner Detrusorsphinkter Dyssynergie; BNO = Blasenhalsobstruktion; BPH = benigne Prostatahyperplasie; DESD = Dyssynergie des externen Detrusorsphinkters. Sensorische Urgenz/C. intermuralis und benigne Prostatahyperplasie sind potentielle zukünftige Ziele für die BoNT-Therapie. Die anderen sind aktuelle Ziele der BoNT-Therapie. Nachdruck mit frdl. Erlaubnis von Smith CP, Somogyi GT, Chancellor MB. Emerging role of botulinum toxin in the treatment of neurogenic and non-neurogenic voiding dysfunction. Curr Urol Rep. 2002b;3:382-387.
Die BoNT-Therapie wurde zur Behandlung einer Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie bei Patienten mit Rückenmarksverletzung und Multipler Sklerose verwendet. BoNT-Injektionen in den externen Urethrasphinkter produzieren eine reversible chemische Sphinkterotomie, womit die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs eliminiert wird (Schurch, 2004). Die chemische Denervation des externen Sphinkters durch BoNT führt in der Regel innerhalb von 5 bis 7 Tagen nach der Injektion eine klinische Verbesserung der DSD-Symptome herbei (Schurch, 2004). Die ersten Belege dafür, dass BoNT-A-Injektionen durch perkutane oder zystoskopische Injektion des Sphinkters bei Rückenmarkspatienten mit DSD den urethralen Druck und das Restharnvolumen nach der Blasenentleerung reduziert, wurden Ende der 1980er und Anfang der 1990er Jahre dokumentiert (Dykstra et al., 1988; Dykstra und Sidi, 1990). Es wurde elektromyographisch bestätigt, dass diese Veränderungen mit der Denervation des spastischen Rhabdosphinkters assoziiert sind. Die durchschnittliche Dauer des Effekts in diesen beiden Studien betrug 50 bis 60 Tage.
In einer anderen frühen Untersuchung des Effekts von BoNT-A bei Patienten mit Rückenmarksverletzung und DSD wurde bei 21 von 24 Patienten eine Behandlungswirksamkeit berichtet (Schurch et al., 1996). Bei den meisten Patienten wurden begleitende Reduktionen des Harnrestvolumens nach der Blasenentleerung beobachtet. Auch das Ergebnis, dass transurethrale Injektionen im Vergleich zu transperinealen Injektionen eine größere Wirkung auf den urethralen Maximaldruck während der DSD und eine längere Wirksamkeitsdauer haben, ist bemerkenswert. Schurch et al. berichteten anschließend über die erfolgreiche Behandlung von Patienten mit Rückenmarksverletzung (n = 21) und Detrusor-Hyperreflexie mit intravesikalen BoNT-A-Injektionen (200 bis 300 E), bei denen sie 6 Wochen nach der Injektion eine erhöhte Blasenkapazität (296 bis 480 ml; P = 0,016) und eine Reduktion des maximalen Detrusor-Entleerungsdrucks (65,6 bis 35 cm H2O) beobachteten (Schurch et al., 2000b). Eine verbesserte urodynamische Funktion und Kontinenz wurden in der Untergruppe von 11 Patienten, die nach 16 und 36 Wochen neu beurteilt wurden, aufrecht erhalten (Schurch et al., 2000b). Diese Ergebnisse wurden durch andere Open-Label-Untersuchungen bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen untermauert (Gallien et al., 1998; Petit et al., 1998).
Eine randomisierte kontrollierte Studie verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit von BoNT des Typs A (100 E) und Lidocain (4 ml 0,5 %), die mit einer einzigen, auf den externen urethralen Sphinkter verabreichten transperinealen Injektion bei Patienten mit Rückenmarksverletzung, DSD und chronischem Harnverhalten angewandt wurden (M. de Sèze et al., 2002). Die primäre Wirksamkeitsvariable war das Restharnvolumen nach Blasenentleerung, die dreimal täglich am Tag 1, 7 und 30 nach jeder Injektion beurteilt wurde. Das Restvolumen nach der Blasenentleerung nahm signifikant mehr bei den mit BoNT-A behandelten Patienten im Vergleich zu den Lidocain-Patienten ab. Die klinischen Symptome wurden ebenfalls signifikant stärker mit einer BoNT-A-Injektion als mit Lidocain verbessert.
Kuo untersuchte im Rahmen einer Studie 103 Patienten mit verschiedenen Arten einer Dysfunktion des unteren Harntrakts (darunter 29 mit DSD), die mit einer urethralen BoNT-A-Injektion behandelt wurden (Kuo, 2003). Die Therapieergebnisse basierten weitgehend auf der subjektiven Interpretation der Verbesserung durch die Patienten. Unter 29 DSD-Patienten zeigten 28 % ein ausgezeichnetes Ergebnis und 52 % eine signifikante Verbesserung.
Smith et al. werteten unlängst die 6 Jahre lange Erfahrung von 110 Patienten mit Blasenentleerungsdysfunktion als Ergebnis verschiedener Störungen des unteren Harntrakts, darunter auch DSD, aus. Die Patienten erhielten BoNT-A-Injektionen in die Blase oder Urethra (Smith et al., 2005). Diese Prüfer berichteten, dass die maximale Wirksamkeit von BoNT des Typs A zwischen 7 und 30 Tagen nach der Injektion auftrat, ohne dass systemische oder lokale Komplikationen beobachtet wurden. Die Analyse der 110 Patienten zeigte, dass über 67 % von ihnen eine Verringerung oder ein Fehlen von Inkontinenz, und zwar eine Verringerung der Blasenentleerungssymptome am Tage und in der Nacht, sowie verbesserte Werte für Lebensqualität berichteten.
Obwohl die Ergebnisse der Studien zu BoNT bei DSD viel versprechend sind, erschweren die kleine Anzahl an Patienten, ein breiter Dosisbereich und variable Ergebnismaße, die in diesen Studien angewandt wurden, eine Auswertung. Kontrollierte Studien mit gut definierten Patientenpopulationen und validierten und reproduzierbaren Ergebnismaßen sind erforderlich.
Mehr und mehr Daten werden zur Verwendung von BoNT-Injektionen zur Behandlung neurogener und idiopathischer Symptome einer überaktiven Blase (siehe Tabelle) gesammelt, aber nur eine gut kontrollierte Studie wurde in neuster Zeit veröffentlicht (Schurch et al., 2005).
Tabelle. Klinische Prüfungen zur BoNT-Therapie bei neurogenen und idiopathischen Symptomen überaktiver Blase
| Verfasser | Gegenstand der Untersuchung |
| Dykstra et al. (1988) | Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie |
| Schurch et al. (2000a, 2000b) | Neurogene Detrusor-Überaktivität (Erwachsene) |
| Schulte-Baukloh et al. (2001) | Neurogene Blasenüberaktivität (Kinder) |
| Phelan et al. (2001) | Komplexe Blasenentleerungsdysfunktion, die durch neurogene Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie, Beckenboden-Spastizität und akontraktilen Detrusor verursacht wird |
| Popat et al. (2004) | Idiopathische und neurogene Detrusorüberaktivität |
| Reitz et al. (2004) | Neurogene Detrusor-Überaktivität; multizentrische Studie |
| Schurch et al. (2005) | Erste doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu neurogener Detrusor-Überaktivität |
Es gibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt mehr veröffentlichte Daten zur Verwendung von BoNT-A als BoNT-B zur Behandlung der überaktiven Blase. Rapp et al. haben vor kurzem die Funktion von BoNT-A-Intradetrusor-Injektionen bei 35 Patienten mit überaktiver Blase, bei denen eine Anticholinergikatherapie fehlgeschlagen ist, untersucht (Rapp et al., 2004). 3 Wochen nach der Behandlung wurden signifikante Verringerungen der Werte im „Incontinence Impact Questionnaire and Urogenital Distress Inventory“ beobachtet. Insgesamt berichteten 60 % der Patienten eine leichte bis vollständige Besserung der Entleerungssymptome nach 3 Wochen. Eine Verbesserung wurde bis zu 6 Monate nach der Behandlung beobachtet. In der einzigen doppelblinden, kontrollierten Studie von Patienten mit einer neurogenen Detrusor-Überaktivität injizierten Schurch et al. 200 oder 300 E BoNT-A oder Placebo in den Detrusor unter Aussparung des Trigonums (Schurch et al., 2005). In dieser 6-monatigen Studie nahmen die Episoden unfreiwilligen Harnverlusts signifikant mit beiden Dosen im Vergleich zu Placebo ab und es trat eine ca. 50%ige Verringerung der Harnverluste in beiden Behandlungsgruppen im Vergleich zur Baseline an den meisten Zeitpunkten auf. Weiterhin waren alle urodynamischen Veränderungen wünschenswert und zeigten an den meisten Zeitpunkten eine signifikante Verbesserung. Die Beurteilungen der Lebensqualität zeigten ebenfalls signifikante Verbesserungen an allen Zeitpunkten in beiden Behandlungsgruppen auf, nicht jedoch in der Placebogruppe. Es ist bemerkenswert, dass keine unerwünschten Ereignisse auf das Medikament zurückzuführen waren und dass kein Patient aufgrund eines unerwünschten Ereignisses die Studie abbrach.
Eine neuerliche Open-Label-Dosiseskalations-Pilotstudie von Dykstra et al. untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von BoNT des Typs B (Myobloc ®; Solstice Neurosciences, Malvern, PA) in der Behandlung von 15 Patienten mit überaktiver Blase (Dykstra et al., 2003). Alle Patienten außer einem beobachteten eine Linderung der Symptome ihrer überaktiven Blase und reagierten mit verringerter Harnfrequenz und verringertem Harndrang und Fehlen von Inkontinenz.
In einer Open-Label-Studie mit 200 Patienten mit neurogener Detrusorüberaktivität (Reitz et al., 2004) injizierten Prüfer an 10 europäischen Prüfzentren 300 Einheiten BoNT-A (Botox ®) zystoskopisch in den Detrusormuskel an 30 verschiedenen Stellen unter Aussparung des Trigonums. Zum Zeitpunkt des ersten Kontrollbesuchs (Mittelwert: 12 Wochen nach der Injektion) sowie bei der zweiten urodynamischen Nachsorgeuntersuchung (Mittelwert: 36 Wochen nach der Injektion) verzeichnete man einen signifikanten Anstieg der mittleren zystometrischen Blasenkapazität (P < 0,0001) und des mittleren Reflexvolumens (P < 0,01), während sich der mittlere Blasenentleerungsdruck (P < 0,0001) signifikant verringert hatte. Es wurden keine injektionsbezogenen Komplikationen oder toxinbedingten Nebenwirkungen dokumentiert. Die Patienten reduzierten ihre begleitende Einnahme von Anticholinergika bzw. stellten diese ganz ein, ohne ein Wiederauftreten einer Reflexinkontinenz, und sie waren mit der Behandlung zufrieden.
Das wachsende Erfahrungsvolumen zur BoNT-Verwendung in der Behandlung der neurogenen Blase ist in den letzten Richtlinien von der 3. Internationalen Konsultation zu Inkontinenz in Monaco, 26.-29. Juni 2004, reflektiert. In den Berichten sowohl des Pharmacological Treatment of Urinary Incontinence Committee (Ausschuss 10) und des Neurologic Urinary & Faecal Incontinence Committee (Ausschuss 12) wird der potentielle Wert von BoNT des Typs A in der Behandlung eines breiten Spektrums von urologischen Störungen erörtert. Die Internationale Konsultation zu Inkontinenz stufte die Belege für BoNT des Typs A bei neurogener Detrusor-Überaktivität als 2B ein, d. h. es gibt angemessene, forschungsbasierte Beweise zur Stützung der Empfehlung (einzelne Kohortenstudien, einschl. randomisierte, kontrollierte Studien). Die Empfehlungen der Internationalen Konsultation zu Inkontinenz für die Praxis legten dar, dass BoNT-Blaseninjektionen eine Alternative zur Detrusor-Überaktivität sein kann, wenn die konventionelle Therapie fehlschlägt und Sphinkterinjektionen eine Alternative zu Sphinkterotomie im Falle von DSD sein können.
Doppelblinde, placebokontrollierte Studien werden derzeit durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT bei idiopathischer überaktiver Blase zu ermitteln.
Anfängliche Open-Label-Untersuchungen von geringem Umfang und klinische Erfahrungen mit BoNT als Therapeutikum für urologische Störungen zeigten eine klinische Besserung der Blasensymptomatik auf, die durch urodynamische und elektromyographische Messungen überzeugend gestützt wird. Bei neurogenen Blasen wurden die Ergebnisse aus der frühen Erfahrung durch eine große Open-Label-Studie und eine placebo-kontrollierte Studie bestätigt. Es gibt viel weniger Belege in der Literatur zur idiopathischen überaktiven Blase. Die BoNT-Therapie präsentiert sich als viel versprechend in der Behandlung von Blasenstörungen und DSD, jedoch sind weitere doppelblinde, kontrollierte Studien erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Therapieansatzes bei DSD und überaktiver Blase zu ermitteln.
Dr. Chancellor erörtert Dosierung und Injektionstechniken für die BoNT-Therapie bei Blasenstörungen. (Windows Media)
Nicht-Botulinum-Neurotoxine haben im Bereich der Urologie ein beträchtliches Forschungsinteresse gefunden. Insbesondere wurden sie klinisch in der Behandlung von Störungen, an denen Blasenüberaktivität, Detrusorhyperreflexie und Blasenschmerzen beteiligt sind, angewandt. Die überwiegende Mehrheit dieser Forschungsarbeiten bezieht sich auf zwei Neurotoxine pflanzlichen Ursprungs, Capsaicin und Resiniferatoxin (RTX), aber auch der Einsatz anderer Nicht-Botulinum-Neurotoxine wurde untersucht. Beide dieser Toxine aktivieren nozizeptive sensorische Nervenfasern, indem sie den Subtyp 1 des Vanilloid-Rezeptors, einen nicht selektiven Kationenkanal, an die peripheren Enden nozizeptiver Neuronen binden (Andersson, 2004; Yoshimura und Chancellor, 2002).
Capsaicin ist ein Neurotoxin, das aus Chili-Schoten gewonnen wird, die zur Gattung Capsicum gehören (M. de Sèze et al., 1999; Kim und Chancellor, 2000). Capsaicin wurde in einer Reihe von Schmerzzuständen untersucht, weil es nach einer anfänglichen Reizung analgetische Effekte bei einer Reihe von verschiedenen schmerzhaften Störungen produziert. Die Wirkung von Capsaicin auf Schmerzen wird, so nimmt man an, durch seine Effekte auf sensorische Neuronen mit unmyelinierten C-Fasern vermittelt, die an der Transmission von nozizeptiven Informationen an das zentrale Nervensystem beteiligt sind und eine Reihe von proinflammatorischen Mediatoren, die an Schmerzleitungsbahnen beteiligt sind, freisetzen. Es ist wahrscheinlich, dass die gleichen oder ähnlichen Mechanismen für die Effekte von Capsaicin auf die Blase relevant sind.
Intravesikuläres Capsaicin desensibilisiert afferente C-Fasern in der Blase, die nozizeptive Signale an das zentrale Nervensystem übertragen und von denen man glaubt, dass sie eine Rolle in der Transmission von Signalen spielen, die Detrusor-Überaktivität auslösen (Kim und Chancellor, 2000; Chancellor und de Groat, 1999).
Capsaicin aktiviert die sensorischen Nervenfasern über einen Ionenkanal, der als Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 bekannt ist (Caterina et al., 1997). Nach der Aktivierung des Vanilloid-Rezeptors vom Subtyp 1 desensibilisieren Capsaicin und andere Vanilloide sensorische Neuronen und machen sie refraktär gegen anschließende schädliche Stimuli (Szallasi, 1996). Jedoch verursacht die anfängliche Reizung aufgrund von Erregung der sensorischen Neuronen durch Capsaicin unangenehme Nebenwirkungen während des Zeitraums sofort nach der intravesikalen Instillation (M. de Sèze et al., 1999). Zusätzlich zur Desensibilisierung der afferenten C-Faser-Neuronen verändert Capsaicin auch die Freisetzung von peripheren Enden von Substanz P, Neurokinin A, CGRPs (Calcitonin-Gen-Related-Peptide) und anderen Neurotransmittern/Neuropeptiden, die an entzündlichen Reaktionen beteiligt sind. Die Desensibilisierung von C-Fasern, die durch Capsaicin hervorgerufen wird, wird durch die Depletion dieser Neuropeptide verursacht (Chancellor und de Groat, 1999; Cruz, 1998) (Abb. 2).
Abb. 2. Wirkmechanismus von Capsaicin. Verwendung mit frdl. Erlaubnis von Chancellor MB, de Groat WC. Intravesical capsaicin and resiniferatoxin therapy: spicing up the ways to treat the overactive bladder. J Urol. 1999;162:3-11.
Die klinische Wirksamkeit von Capsaicin wurde bei mehreren verschiedenen Störungen des unteren Harntrakts, z. B. Detrusor-Instabilität, Blasenüberempfindlichkeitsstörungen und Beckenschmerzen, evaluiert (M. de Sèze et al., 1999). Zwei doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studien untersuchten die Wirksamkeit und Verträglichkeit von intravesikal verabreichtem Capsaicin zur Behandlung von Detrusorhyperreflexie bei Rückenmarkspatienten. M. de Sèze et al. führten eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 20 Patienten mit Rückenmarksläsionen mit Detrusorhyperreflexie und Dranginkontinenz durch (M. de Sèze et al., 1998). Die Patienten erhielten eine intravesikale Instillation mit Capsaicin oder Ethanol. 30 Tage nach der Instillation beobachteten Patienten, die Capsaicin erhalten hatten, eine signifikante Reduktion der 24h-Blasenentleerungshäufigkeit und Verringerung der Episoden von Harninkontinenz und eine gesteigerte maximale zystometrische Kapazität und verringerten Detrusor-Höchstdruck im Vergleich zur Placebogruppe, die keine Veränderungen aufwies. Intravesikales Capsaicin hat daher die klinischen und urodynamischen Parameter der Detrusor-Hyperreflexie signifikant verbessert. Wiart et al. haben berichtet, dass alle paraplegischen oder tetraplegischen Patienten mit neurogenem hyperreflexivem Detrusor, die mit intravesikalem Capsaicin behandelt wurden, eine klinische Verbesserung mit signifikanter Regression von Harnverlust und sensorischer Urgenz aufwiesen, im Vergleich zur Placebobehandlungsgruppe, wo nur ein Patient eine Besserung zeigte (Wiart et al., 1998). Die Instillation produzierte sofort Nebenwirkungen, die ungefähr 7 Tage andauerten (einschließlich suprapubische Empfindung von Brennen, sensorische Urgenz, Hitzewallungen, autonome Hyperreflexie, Verschlimmerung der Inkontinenz und Hämaturie).
In einer Auswertung von 10 klinischen Studien (2 randomisierte, placebokontrollierte und 8 nicht kontrollierte Open-Label-Studien) der intravesikalen Verabreichung von Capsaicin bei 200 Patienten mit einer Reihe von Störungen des unteren Harntrakts kamen M. de Sèze et al. zu dem Ergebnis, dass Capsaicin eine Blasenspastizität verschiedener Ätiologien wirksam reduziert (M. de Sèze et al., 1999). Von allen Patienten in dieser Studie verbesserten sich die klinischen oder urodynamischen Symptome bei 84,3 % der Patienten, die intravesikales Capsaicin für neurogene Blasenhyperreflexie erhielten. Capsaicin war jedoch weniger wirksam bei Patienten mit Detrusor-Instabilität, Blasenhypersensitivitätsstörungen oder Beckenschmerzen.
Soontrapa et al. beurteilten in jüngster Vergangenheit die Wirksamkeit von Capsaicin bei 25 Patienten mit überaktiver oder hypersensitiver Blase und primärer Detrusor-Instabilität (Soontrapa et al., 2003). Insgesamt produzierte die Capsaicinbehandlung eine Reduktion der Blasenentleerungshäufigkeit, Harnverluste, Blasenkapazität und Detrusorkontraktion. Diese Prüfer stuften die Wirksamkeit von Capsaicin für überaktive und hypersensitive Blase und primäre Detrusor-Instabilität als sehr hoch ein.
Die meisten Studien stellten keine schwerwiegenden oder Langzeitkomplikationen der Capsaicin-Therapie fest. Die anfänglichen Beschwerden (suprapubische Empfindung von Brennen oder Schmerz) im Zusammenhang mit der Instillation von Capsaicin haben jedoch eine signifikante abschreckende Wirkung, die der breiteren Anwendung der Capsaicin-Therapie entgegensteht (Chancellor und de Groat, 1999).
Resiniferatoxin, ein Capsaicin-Analog, das von der kaktusartigen Pflanze Euphorbia resinifera, gewonnen wird, wurde als Capsaicin-Alternativtherapeutikum mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil untersucht (Cruz, 1998; Kim und Chancellor, 2000; Giannantoni et al., 2002). RTX ist ca. 1000-mal wirkungsstärker als Capsaicin und kann eine neuronale Desensibilisierung schneller und mit weniger Reizwirkung als Capsaicin induzieren (Kim und Chancellor, 2000; Giannantoni et al., 2002).
Vorläufige Studien legen nahe, dass RTX eine klinische Verbesserung bei Patienten mit Detrusor-Hyperreflexie und überaktiver Blase herbeiführt. Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-II-Studie zu RTX bei 26 Patienten mit refraktärer, stabiler neurologischer Erkrankung zeigten Besserungen im Vergleich zur Baseline in Bezug auf die zystometrische Kapazität, die Anzahl der Inkontinenzepisoden und die subjektiven Bewertungen der Patienten auf (Chancellor, 2000).
Lazzeri et al. führten eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zu intravesikal verabreichtem RTX zur Behandlung von hypersensitiven Störungen des unteren Harntrakts und Blasenschmerzen bei 18 Patienten durch (Lazzeri et al., 2000). Intravesikal verabreichtes RTX reduzierte die Blasenentleerungshäufigkeit bei den Kontrollbeurteilungen am 30. und 90. Tag signifikant. Eine signifikante Reduktion der Schmerzen durch RTX wurde bei der Nachsorge am 30. Tag, aber nicht am 90-Tage-Endpunkt festgestellt. Eine Reduktion der Schmerzen oder Blasenentleerungshäufigkeit wurde in der Placebogruppe weder an dem einen noch am anderen Endpunkt registriert. Die RTX-Behandlung produzierte keine signifikante Empfindung eines suprapubischen oder urethralen Brennens.
Eine weitere randomisierte, kontrollierte Studie verglich RTX mit Capsaicin unter Anwendung einer intravesikalen Verabreichung bei 24 Patienten mit Rückenmarkverletzung und refraktärer Detrusor-Hyperreflexie (Giannantoni et al., 2002). Man stellte keine signifikante urodynamische oder klinische Verbesserung bei den mit Capsaicin behandelten Patienten beim Kontrollbesuch am Tag 30 und 60 fest. Demgegenüber zeigte die mit RTX behandelte Gruppe einen Anstieg der mittleren ungehemmten Detrusorkontraktion von 176 auf 250 ml am Tag 30 (P < 0,05) und auf 275 ml am Tag 60 (P < 0,01). Die mittlere maximale Blasenkapazität stieg an und tägliche Katheterisierung und Inkontinenzepisoden waren bei der Nachsorge am Tag 30 und 60 in der mit RTX behandelten Gruppe signifikant reduziert. Die Nebenwirkungen, einschließlich autonome Dysreflexie, Extremitätenspasmen, suprapubische Beschwerden und Hämaturie, wurden von den meisten Patienten angegeben, die Capsaicin erhielten, jedoch nicht denen, die RTX erhielten. Diese Studie zeigte, dass eine intravesikale Verabreichung von RTX überlegene urodynamische Ergebnisse und klinische Verbesserungen im Vergleich zu Capsaicin erzielte, ohne die entzündlichen Nebenwirkungen, die mit Capsaicin verbunden sind (Giannantoni et al., 2002).
Silva et al. evaluierten den Effekt einer 30 Minuten in der Blase instillierten 50-nM-Lösung RTX bei Patienten mit idiopathischer Detrusor-Instabilität, um die Rolle des Blasen-C-Faser-Inputs bei unwillkürlicher Detrusoraktivität zu ermitteln (Silva et al., 2002). Die RTX-Instillation verzögerte oder unterdrückte die unwillkürlichen Detrusorkontraktionen während der Füllungszystometrie, reduzierte die mittlere Miktionshäufigkeit und steigerte die mittlere maximale zystometrische Kapazität. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der C-Faser-Input eine Rolle bei den unwillkürlichen Detrusorkontraktionen und den Symptomen des unteren Harntrakts bei Patienten mit idiopathischer Detrusor-Instabilität spielt. Daher ist die neurotoxin-induzierte Hemmung des C-Faser-Inputs eine angemessene Therapieoption bei Störungen des unteren Harntrakts. Die Prüfer vermuten, dass der verlängerte klinische Effekt von RTX eine lange anhaltende Herunterregulierung der C-Faser-Rezeptoren und Neuropeptide, wie z. B. Substanz P oder CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid), beinhalten kann.
Zukünftige randomisierte, placebokontrollierte Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von RTX bei der Behandlung von Blasendysfunktion sind erforderlich. Gegenwärtig befindet sich Resiniferatoxin nicht in der Entwicklung. Eine Phase-II-Studie zur Untersuchung von Resiniferatoxin zur Behandlung von C. intermuralis schlug fehl und entsprechende Formulierungen wurden nicht daraus abgeleitet. Jedoch werden groß angelegte Studien die Rolle der RTX-Therapie für überaktive Blase und ähnliche Störungen bestätigen. Die RTX-Therapie könnte einen wesentlichen Fortschritt bei der therapeutischen Behandlung dieser Störungen darstellen. Eine einfache 30-minütige Instillation kann die Symptome für einen Zeitraum von 3 bis 6 Monaten ohne die systemischen Nebenwirkungen von derzeit verwendeten pharmakologischen Ansätzen unter Kontrolle bekommen.
Obwohl fast die gesamte diesbezügliche Forschung Neurotoxine pflanzlichen Ursprungs verwendet hat, könnten zukünftige Studien eine Reihe anderer Neurotoxine in Erwägung ziehen. Zum Beispiel hat eine am Tiermodell einer Rückenmarksverletzung durchgeführte präklinische Forschungsstudie aufgezeigt, dass Alpha-Bungarotoxin, ein Toxin, das aus dem Schlangengift der Bungarus multicinctus (Formosan Banded Krait/Vielbindenkrait) extrahiert wird, die Blasenentleerungsfunktion durch Reduktion des Urethraausgangswiderstands verbessert (Yoshiyama et al., 2000). Dieses Toxin hemmt selektiv nikotinische Rezeptoren, ohne die Transmission in autonome Ganglien zu beeinträchtigen, und leitet damit die Skelettmuskelrelaxation ein. Diese Ergebnisse untermauern das Konzept, dass therapeutische Wirkungen von Neurotoxinen, z. B. Unterdrückung der Skelettmuskelaktivität, auch in der Behandlung von Blasendysfunktion nützlich sein können. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Nicht-Bolulinum-Neurotoxine untersucht werden und sich zur Behandlung von Glattmuskulaturstörungen, die den unteren Harntrakt betreffen, als viel versprechend erwiesen haben.
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