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Botulinumneurotoxine in der Behandlung von StrabismusBeratender Herausgeber
EinführungAn Strabismus, oder der Unfähigkeit, die Blicklinien beider Augen auf den gleichen Punkt zu richten, leiden ca. 3 % bis 4 % der erwachsenen Bevölkerung der Vereinigten Staaten (Ticho, 2003; Beauchamp et al., 2003). Diese Störung ist auch eine der häufigsten Ursachen für ärztliche Überweisungen an Ophthalmologen, die 2 % bis 5 % der Bevölkerung im Vorschulalter betrifft (Chatzistefanou und Mills, 2000; Ticho, 2003). Strabismus ist durch eine ständige oder intermittierende Augenabweichung gekennzeichnet, die oft mit Amblyopie, vermindertem oder fehlendem binokularem Sehen oder anderen das Sehvermögen beeinträchtigenden Erkrankungen verbunden ist und sich entweder als Exotropie (Auswärtsschielen oder Strabismus divergens) oder Esotropie (Einwärtsschielen oder Strabismus convergens) manifestiert (Ticho, 2003; Charles, 2004; Michaelides und Moore, 2004). Bei ca. der Hälfte der an Strabismus leidenden Erwachsenen setzte die Störung als (früh-) kindliche Erscheinung ein und wurde entweder überhaupt nicht oder nicht erfolgreich behandelt (Beauchamp et al., 2003). Strabismus, der sich erst im Erwachsenenalter manifestiert, kann die Folge von paralytischen Störungen (Lähmung des vierten oder sechsten Gehirnnervs), orbitalem Trauma, Schilddrüsen-Ophthalmopathie oder anderen orbitalen oder neurologischen Erkrankungen sein. Es kann auch eine Sekundärerscheinung von ophthalmologischen Eingriffen sein (Beauchamp et al., 2003; Mills et al., 2004). Trotz der falschen Auffassung, dass Strabismus im Erwachsenenalter ein rein „rein kosmetisches“ Problem und schwierig zu behandeln ist, wurden gute Behandlungsergebnisse berichtet und eine signifikante Verbesserung des fovealen und peripheren binokularen Sehens verzeichnet (Beauchamp et al., 2003). Des Weiteren wächst das Bewusstsein über die sozialen Vorurteile und sozioökonomischen Probleme, mit denen Erwachsene mit Strabismus konfrontiert sind; ein kürzlich erschienener Bericht hat darauf hingewiesen, dass die Wahrscheinlichkeit, von prospektiven Arbeitgebern eingestellt zu werden, bei Frauen mit Strabismus signifikant geringer war als bei Frauen, die nicht an dieser Störung leiden (Coats et al., 2000). Eine Wiederherstellung der Fähigkeit, die Blicklinien beider Augen auf den gleichen Punkt zu richten, kann neben den anatomischen Nutzen eine positive Wirkung auf das Selbstwertgefühl und die Lebensqualität des Patienten haben. Gegenwärtige BehandlungsansätzeDer kindliche Strabismus ist oft mit Amblyopie und mangelnder binokularer Fusion assoziiert. In der Regel wird ein chirurgischer Eingriff zur Wiederherstellung der normalen Augenausrichtung und zur Unterstützung der Entwicklung von Binokularität empfohlen. Bei Erwachsenen kann vor dem Einsetzen von Strabismus eine normale Binokularität vorhanden gewesen sein. Erwachsene können Symptome haben, zu denen auch Diplopie, getrübtes Sehen und abnormale Kopfstellung oder abnormaler Gesichtsausdruck aufgrund der Unfähigkeit, die Blicklinien beider Augen auf den gleichen Punkt zu richten, gehören (Mills et al., 2004). Die möglichen Nutzen einer chirurgischen Behandlung bei Erwachsenen umfassen eine Besserung der Diplopie, verbesserte Binokularität und verbesserte Kopfstellung wie auch ein gesteigertes Selbstwertgefühl und verbesserte Fähigkeit, mit anderen Menschen zu kommunizieren. Die operative Behandlung von Strabismus wird normalerweise ambulant und unter Vollnarkose oder Lokalanästhesie durchgeführt. Aufgrund der Unterschiede in der Binokularität und sensorischen Anpassung an eine abnormale Augenausrichtung können bei Erwachsenen und Kindern andere chirurgische Komplikationen auftreten. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens postoperativer Diplopie ist bei Patienten mit ausgereiftem Sehvermögen am größten (Mills et al., 2004). Pharmakologische Mittel zur Behandlung von Strabismus umfassen autonome topische Mittel (z. B. Atropin, Miotika) zur Manipulation des Refraktionsstatus des Auges und somit zur Beeinflussung von Ausrichtung, Fokus und Amblyopie; auf das zentrale Nervensystem wirkende Mittel wie Levodopa und Citicholin, die sich auf Abnormitäten des zentralen visuellen Systems bei Amblyopie auswirken; und Botulinumneurotoxin (BoNT) (Chatzistefanou und Mills, 2000). Botulinumneurotoxine in der Behandlung von StrabismusBoNT wurde zum ersten Mal 1979 am Menschen durch den Ophthalmologen Alan Scott (Scott, 1981) eingesetzt. Die ersten Tierversuche ergaben, dass eine BoNT-Injektion in die horizontalen geraden Muskeln von Rhesusaffen eine Neuausrichtung der Augen produzierte. Anschließende Versuche am Menschen zeigten, dass eine BoNT-Injektion in die extraokulären Muskeln von 42 Strabismuspatienten einen gleichförmig positiven Effekt hatte, der bis zu 411 Tage ohne systemische Wirkung oder lokale Komplikationen andauerte (Scott, 1981). Der Blickablenkungswinkel bei Strabismus wird in Prismendioptrien gemessen, wobei 1 Prismendioptrie die Prismenstärke bezeichnet, die einen Lichtstrahl um einen Zentimeter im Abstand von 1 Meter vom Prisma abbiegt. Horizontale Abweichungen von über 10 Dioptrien gelten als klinisch signifikant (Ticho, 2003). Eine klinische Open-Label-Studie ergab, dass Injektionen von BoNT des Typs A (BoNT-A) bei 677 Strabismuspatienten zu einer Verbesserung von maximal 10 Primendioptrien bei 55 % der Patienten führten, die nach mindestens 6 Monaten nach der Injektion evaluiert wurden (BOTOX® Beipackzettel). 1989 wurde das erste BoNT-Produkt zur Behandlung von Strabismus von der US-Aufsichtsbehörde für Nahrungs- und Arzneimittel (FDA; Food and Drug Administration) zugelassen. Seit der Zeit wurde in weiteren Studien nachgewiesen, dass BoNT-A die Blickablenkung bei mehr als 50 % der Patienten reduziert. Es wurden auch positive Reaktionen auf BoNT-A-Injektionen in der Behandlung von Patienten berichtet, deren Strabismus eine Sekundärerscheinung von neurologischen Schäden am ZNS, Myasthenie, Trauma, Gehirninfektion, psychomotorischen Defekten, Frühgeburt, Blutkrankheiten und Endokrinopathien sind (Moguel-Ancheita et al., 2003; Carruthers und Carruthers, 2004). Die erfolgreiche Verwendung von BoNT des Typs A zur Korrektur von Strabismus ebnete den Weg für seine therapeutische Anwendung in der Behandlung einer Reihe von Störungen, darunter auch Hyperhidrose, zervikale Dystonie und Blepharosphasmus (BOTOX® Beipackzettel). Die Wirksamkeit von BoNT-A bei Strabismus hängt von der genauen Injektion in der Nähe der motorischen Endplatten des jeweiligen geraden Muskels ab (Denniston und Reuser, 2001). Die Anwendung des Toxins an den Augenmuskeln erfolgt unter elektromyographischer Kontrolle einer monopolaren Nadelelektrode, die einen Kanal für das Toxin enthält. Im Anschluss an die Anwendung einer topischen Anästhesie auf der Konjunktiva, vorzugsweise mit Zusatz eines Vasokonstriktors, wird die Nadel durch die Konjunktiva und in den Zielmuskel eingeführt, bis sie sich im Bereich der neuromuskulären Synapse befindet (erkennbar an höchster elektrischer Aktivität auf dem Oszilloskop oder Geräusch aus dem angeschlossenen Lautsprecher) Innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach der Toxininjektion entwickelt sich eine Muskellähmung (Huber, 2002). BoNT des Typs A wurde erfolgreich zur Behandlung einer Reihe von paralytischen Strabismustypen, darunter auch Lähmung des sechsten Nervs, Trochlearislähmung, Lähmung des dritten Nervs, endokrine Ophthalmopathie im Frühstadium und kombinierte okulomotorische Lähmungen, eingesetzt (Huber, 2002). Die Chemodenervation der Augenmuskeln durch BoNT wird auch diagnostisch zur Simulation der Augenmuskelschwächung zur Vorbereitung auf eine anschließende Operation und zur Erhebung von Informationen zu einer möglicherweise resultierenden Diplopie verwendet (Huber, 2002; Marsh, 2003). Das Toxin kann auch zur Behandlung von St. concomitans (Begleitschielen) verwendet werden, welches durch eine Abweichung der Augenachsen ohne Anzeichen von Paralyse gekennzeichnet ist. BoNT kann auch als Zusatzbehandlung zur Strabismusoperation eingesetzt werden, und zwar als Hilfsmittel zur Feineinstellung kleiner operativ behandelter, horizontaler Fehlausrichtungen des Blicks (Denniston und Reuser, 2001). Die geringe Dosis, die zur Behandlung von Strabismus erforderlich ist (weniger als 1 % der geschätzten medianen Letaldosis), hat systemische Nebenwirkungen ausgeschlossen, obwohl lokale Effekte wie z. B. Ptose häufig berichtet werden. Berichten zufolge haben Dosen von über 10 E das Risiko für Ptose und vertikale Abweichung erhöht (Sener und Sanac, 2000). Kindlicher StrabismusStrabismus ist eine der häufigsten Gründe für eine ärztliche Überweisung an einen Ophthalmologen und es wurde darauf hingewiesen, dass regelmäßige Screening-Untersuchungen auf Strabismus Teil aller routinemäßigen Untersuchungen gesunder Kinder sein sollten (Ticho, 2003). Die häufigsten Typen des kindlichen Strabismus umfassen infantile Esotropie, akkomodative Esotropie, intermittierende Exotropie, sensorische Exotropie, Hirnnervenlähmungen und traumatischen Strabismus. St. concomitans (Begleitschielen) bezieht sich auf Zustände, die bei Fehlen von identifizierbaren neurologischen, mechanischen, sensorischen oder Neurotransmitter-Defiziten auftreten und die infantile Esotropie, erworbene Esotropie, infantile Exotropie und intermittierende Exotropie umfassen (Ticho, 2003). Diese Zustände sind durch einen Ablenkungswinkel (Grad der Unfähigkeit, die Blicklinien beider Augen auf den gleichen Punkt zu richten) gekennzeichnet, der in allen Blickrichtungen gleich bleibt, gleichgültig welches Auge auf ein Objekt fixiert ist (Michaelides und Moore, 2004). Die genauen Ursachen dieser Störungen sind nicht geklärt, aber es wird angenommen, dass primäre Anomalien der motorischen Innervation der extraokulären Muskeln und primäre Anomalien des binokularen Sehens und der binokularen Fusion daran beteiligt sind (Ticho, 2003). Paralytischer Strabismus (St. non-concomitans) ist durch einen variablen Grad der Augenfehlausrichtung gekennzeichnet, wobei dieser von der Blickrichtung oder dem jeweiligen Auge, das auf ein Objekt fixiert ist, abhängt (Michaelides und Moore, 2004). Er manifestiert sich, wenn die an der Augenbewegung beteiligten Hirnnerven (N. oculomotorius, N. trochlearis und N. abducens), von kongenitalen, infektiösen, traumatischen, ischämischen oder kompressiven Prozessen betroffen sind (Ticho, 2003). Neuere molekulargenetische Studien haben mitochondriale DNA-Mutationen, die chronischer fortschreitender externer Ophthalmoplegie, einer Form des St. non-concomitans, zugrunde liegen, sowie mitochondriale DNA-Deletionen und mit anderen Formen des St. non-concomitans zusammenhängende Mutationen identifiziert. Über die Pathogenese des St. non-concomitans ist weniger bekannt, aber es wird angenommen, dass Umwelt- wie auch genetische Faktoren daran beteiligt sind (Michaelides und Moore, 2004). Die Behandlungsoptionen für kindlichen Strabismus umfassen Brille, Augengymnastik und, seltener, Okklusionstherapie (jedoch ein Hauptbestandteil der Behandlung von Schielamblyopie). Strabismusoperationen sind in der Regel den Kindern vorbehalten, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass nicht chirurgische Methoden Erfolg haben. Sie bestehen aus Lockerungs- und Straffungsverfahren (Ticho, 2003). Verwendung von Botulinumtoxin bei kindlichem StrabismusBoNT-A wurde zwar zur Behandlung von kindlicher Esotropie eingesetzt, jedoch ist die Verwendung in der pädiatrischen Population nicht von der FDA zugelassen (Charles, 2004). Mehrere Prüfer haben die BoNT-Injektion in den M. r. medialis als Alternative zur Schnittoperation (Incisional Surgery) bei Kindern mit infantiler Esotropie empfohlen. Diese Störung ist eine häufige Form des Strabismus und ist definiert als manifeste Esodeviation beim neurologisch normalen Säugling/Kleinkind, die im Zeitraum zwischen der Geburt und 6 Monaten einsetzt (Chatzistefanou und Mills, 2000). Eine Reihe von Studien aus der Zeit von 1994 bis 2002 ergaben eine hohe Korrekturrate (60 % bis 80 %) bei mehreren BoNT-Injektionen zur Behandlung von infantiler Esotropie (Scott, 2002; Tengtrisorn et al., 2002). Im Allgemeinen umfasst das empfohlene Behandlungsprogramm gleichzeitige bimediale Injektionen von 2,5 E Toxin pro Muskel, die schon im Alter von 3 Monaten vorgenommen werden können, sowie gleichzeitige Wiederholungsinjektionen bei Wiederauftreten der Esotropie mit über 15 Prismendioptrien und Erhöhung der Dosis auf 3 E pro Auge, es sei denn, Ptose tritt als einschränkende Nebenwirkung auf. Transitorische partielle Ptose tritt bei ca. 25 % der Kinder nach einer BoNT-Injektion auf, bedingt durch die Nähe des M. levator (Hebemuskel), und dauert in der Regel 2 bis 4 Wochen an (Scott, 2002). Die Langzeitwirksamkeit der Behandlung mit BoNT-Injektion wurde in einer prospektiven Studie mit 68 Kindern mit erworbener Esotropie nachgewiesen (Tejedor und Rodríquez, 2001). Bei der Nachsorge nach durchschnittlich 4,8 Jahren nach der letzten Injektion wurde bei 53 %, 71 % und 88 % der Kinder, die jeweils eine, zwei und drei Injektionen erhielten, ein motorischer Erfolg erzielt (definiert als Distanzabweichung von nicht mehr als 8 Prismendioptrien). Die Rolle der BoNT-Therapie bei anderen Indikationen des kindlichen Strabismus (Exotropie, Lähmung des sechsten Nervs, Zerebralparese) wurde noch nicht gründlich evaluiert und bedarf weiterer Untersuchung. ZusammenfassungSeit der Zulassung von BoNT-A zur Behandlung von Strabismus durch die FDA im Jahre 1989 wurde die Liste der Indikationen, für die es zugelassen ist, durch die Aufnahme von zervikaler Dystonie, Hyperhidrose und Blepharospasmus erweitert. Die therapeutische Verwendung von BoNT wurde auch in einer Reihe von anderen Störungen untersucht, so z. B. andere Hypersekretionsstörungen (z. B. übermäßige Tränensekretion, nasale Hypersekretion) und Bewegungsstörungen, darunter Tremor und Tics. Es laufen derzeit auch Prüfungen von BoNT zur Behandlung von Schmerzen, die durch Kopfschmerz, Rückenschmerz und Schleudertrauma verursacht werden, sowie myofaszialen Schmerzen. Andere Anwendungen, für die der Einsatz von BoNT derzeit geprüft wird, umfassen urologische und Magen-Darm-Störungen, wie z. B. Achalasie, chronische Analfissur und Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie. Der Bereich, in dem die Verwendung von BoNT den vielleicht schnellsten Anstieg verzeichnet, ist die Schönheitschirurgie. Obwohl weitere kontrollierte Prüfungen in vielen dieser Bereiche erforderlich sind, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT des Typs A zur Strabismusbehandlung zufrieden stellend ermittelt. Obwohl die Ergebnisse mit BoNT-A bei Kindern mit Strabismus viel versprechend sind, ist BoNT-A noch nicht zur Verwendung in dieser Altersgruppe zugelassen und weitere klinische Studien sind erforderlich. LiteraturhinweiseBeauchamp GR, Black BC, Coats DK, et al. The management of strabismus in adults—I. 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