 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
|
|||||||||
|
 |
English | Deutsch | Español |
|
Botulinumneurotoxine in der Behandlung von Glattmuskeldysfunktion des Magen-Darm-TraktsBeratender Herausgeber
EinführungDie meisten Forschungsarbeiten zur Verwendung von Botulinumneurotoxinen (BoNT) bei Glattmuskeldysfunktion haben sich auf urologische und Magen-Darm-Anwendungen konzentriert. Magen-Darm-Anwendungen der BoNT-Therapie umfassen die Behandlung von Kardiaachalasie, chronischer Analfissur, Oddi-Sphinkter-Dysfunktion und verschiedener anderer Störungen. Die BoNT-Therapie für urologische Störungen wurde in der Behandlung von Detrusor-Sphrinkter-Dyssynergie und refraktärer überaktiver Blase mit Dranginkontinenz untersucht. Die allgemeine Annahme bei der Anwendung von BoNT in diesen Störungen ist, dass es die cholinergische Neurotransmission an das Glattmuskelgewebe hemmt. Ausgehend von vorliegenden älteren Berichten zu Botulismus und In-vitro- Belegen zur BoNT-bedingten Interferenz der cholinergischen Signale im myenterischen Nervensystem untersuchten Pasricha et al. die Wirkung von BoNT auf die Magen-Darm-Glattmuskulatur im Lebend-Tiermodell (Pasricha et al., 1993). Diese Studie wies nach, dass BoNT ein wirksamer Hemmer des unteren Ösophagussphinktertonus im Ruhezustand ist und stellte die Grundlage dar für die ersten klinischen Prüfungen von BoNT für spastische Störungen des Magen-Darm-Trakts (Pasricha et al., 1994; Pasricha et al., 1995) sowie anschließende Anwendungen für andere Glattmuskelziele, insbesondere die im Harntrakt, wie z. B. überaktive Blase und damit verbundene Störungen. Der Einsatz von BoNT zur Entspannung überaktiver Glattmuskelsphinkter wurde unter anderem zur Therapie von Achalasie, chronischer Analfissur, Gastroparese und Postcholezystektomieschmerzsyndrome angewandt. Diese Anwendungen von BoNT stellen einen neuen Ansatz zur Behandlung von spastischer Magen-Darm-Motilität dar. AchalasieAchalasie ist eine der am besten beschriebenen primären ösophagealen Motilitätsstörungen im Zusammenhang mit abnormer Relaxation des unteren ösophagealen Sphinkters (LES) und mit Schlucken und dysfunktionaler oder ganz fehlender Peristaltik im Ösophaguskörper (Garofalo und Pofahl, 2002; St. Peter und Swain, 2003). Die Ätiologie der Störung ist noch nicht bekannt, aber es wird angenommen, dass ein selektiver Verlust der postganglionischen inhibitorischen Neuronen des myenterischen Plexus des Ösophagus und des unteren ösophagealen Sphinkters (LES) sowie die Persistenz von exzitatorischen postganglionischen cholinergischen Neuronen daran beteiligt sind (Garofalo und Pofahl, 2002; Mikaeli et al., 2004). Dieses pathophysiologische Ungleichgewicht bei der Neurotransmitterfreisetzung ist für die hohen LES-Drücke und die Unfähigkeit des unteren ösophagealen Sphinkters (LES), sich zu entspannen, verantwortlich. Häufige Symptome von Achalasie sind zum Beispiel Dysphagie (82 % bis 100 %), Regurgitation (56 % bis 97 %), Gewichtsverlust (30 % bis 91 %), Brustschmerzen und Sodbrennen. Die Symptome können auch Erbrechen, Reflux, Erstickungsanfälle und Husten umfassen (Garofalo und Pofahl, 2002; St. Peter und Swain, 2003; Kaufman und Oelschlager, 2005). Diese Störung wird anhand von radiologischen, histologischen und manometrischen Befunden in Verbindung mit klinischen Anzeichen und Symptomen diagnostiziert (St. Peter und Swain, 2003). Röntgenuntersuchungen mit Barium zeigen in der Regel eine sich glatt verschmälernde Stenose des distalen Ösophagus und proximale Dilatation (Abb.)
Abb. Kontrastmittelstudie, die einen dilatierten Ösophaguskörper (5,3 mm) und eine enge gastroösophageale Junktion von 4 mm aufzeigt. Das sind klassische Befunde bei Patienten mit Achalasie. Nachdruck mit frdl. Genehmigung von St. Peter SD, Swain JM. Achalasia: a comprehensive review. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2003;13:227-240. Ösophagus-Manometriestudien zeigen fehlende Peristaltik im Ösophaguskörper und unvollständige oder fehlende Relaxation des unteren ösophagealen Sphinkters (LES). Wenn chirurgische Proben zur Untersuchung verfügbar waren, wurde in der Regel ein Verlust der enterischen Neuronen im Ösophagus beobachtet, der die inhibitorischen myenterischen Ganglionzellen des Plexus unverhältnismäßig beeinträchtigt (St. Peter und Swain, 2003; Mikaeli et al., 2004). Aktuelle BehandlungsoptionenKeine der gegenwärtig verfügbaren Therapien für Achalasie ist in der Lage, die zugrunde liegende Neuropathologie und Aperistaltik im Zusammenhang mit beeinträchtigter LES-Relaxation umzukehren. Das Ziel der aktuellen Behandlungen ist die Reduktion des LES-Drucks mit resultierender Symptomlinderung durch Unterstützung der Ösophagusentleerung durch Schwerkraft. Aktuelle Behandlungoptionen umfassen pharmakologische Mittel, pneumatische Ballondilatation, intersphinktere Botulintoxininjektion, offene chirurgische Myotomie und minimal invasive chirurgische Ansätze (Hoogerwerf und Pasricha, 2001; Garofalo und Pofahl, 2002; Martínek und Špičák, 2003; Mikaeli et al., 2004; Kaufman und Oelschlager, 2005). Die pharmakologische Behandlung von Achalasie zielt auf die Reduktion des LES-Tonus oder Ruhedrucks und damit Abbau der funktionalen Obstruktion ab. Die am häufigsten verwendeten systemischen pharmakologischen Mittel sind Kalziumkanalblocker und Nitrate mit Langzeitwirkung. Anticholinergika (Atropin, Dicyclomin, Cimetropiumbromid), beta-adrenergische Agonisten (Terbutalin) und Theophyllin werden weniger häufig eingesetzt. Kalziumkanalblocker (Nifedipin, Isosorbiddinitrat) hemmen die Glattmuskelkontraktion und es wurde nachgewiesen, dass sie eine symptomatische Erleichterung bei 53 % bis 87 % der Achalasiepatienten herbeiführen. Die Verwendung dieser Mittel war jedoch durch persistierende Dysphagien, mangelhafte Langzeitwirkung und Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Hypotension und Fußödem eingeschränkt (Hoogerwerf und Pasricha, 2001; Garofalo und Pofahl, 2002). Nitrate mit Langzeitwirkung entspannen den Magen-Darm-Glattmuskel durch Erhöhung der Stickoxidkonzentration und Entspannung des normal kontrahierten unteren ösophagealen Sphinkters (LES). Diese Mittel sind wirksamere LES-Relaxantien als Kalziumkanalblocker, werden jedoch nicht so gut toleriert (Kaufman und Oelschlager, 2005). Endoskopische, pneumatische Ballondilatation ist die am häufigsten angewendete nicht operative Behandlung für Achalasie (Garofalo und Pofahl, 2002; Kaufman und Oelschlager, 2005). Das Verfahren verbessert nicht die LES-Relaxation, reduziert aber den Druck des unteren Ösophagussphinkters (LES) im Ruhezustand. Die Therapie kann eine gute Kurzzeitwirkung erzielen (eine prospektive Studie mit 16 Patienten ergab eine Remissionrate von 94 % nach 8 Monaten [Johnston et al., 1992]), jedoch fallen die Remissionsraten im Langzeitverlauf merklich ab. In einer Studie war die Therapie bei 80 % der Patienten nach 1 bis 4 Dilatationen wirksam und die Remissionsrate nach 5 Jahren betrug 51 % (Ponce et al., 1996). Eine weitere prospektive Studie einer einzelnen Dilatation bei 40 Patienten und 2 bis 3 Dilatationen bei 10 anderen Patienten ergab eine kurzfristige (< 1 Jahr) Remissionsrate von 83 % und eine Rate von 67 % nach 2 bis 7 Jahren (Boztas et al., 2005). Eine neuerliche prospektive Studie von 54 Patienten, die mit einer einzigen pneumatischen Dilatation behandelt wurden, zeigte eine Remissionsrate von 40 % im Zeitraum von 5 Jahren. Wiederholte Dilatationen erbrachten nur eine leichte Verbesserung des klinischen Ansprechens (Eckardt et al., 2004). Eine kürzlich durchgeführte Langzeitstudie berichtete eine Erfolgsrate von 74 % und 62 % nach jeweils 5 und 19 Jahren. Jedoch wurden 14 Patienten (20 %) einem zweiten Eingriff innerhalb eines Medians von 7 Monaten und 13 von ihnen weiteren Dilatationen innerhalb der ersten 2 Jahre unterzogen. 5 Patienten (7,5 %) erforderten weitere chirurgische und endoskopische Therapien. Es traten 3 Perforationen (4,5 %) ohne Todesfälle auf (Chan et al., 2004). Das Auftreten einer Ösophagusperforation, eine größere Komplikation dieses Eingriffs, wurde insgesamt bei 2,0 % bis 6,4 % der Patienten dokumentiert (Garofalo und Pofahl, 2002). Das Palliationsverfahren für Achalasie von längster Wirkung ist eine Myotomie des unteren Ösophagussphinkters (LES), die als offener Eingriff oder laparoskopisch durchgeführt werden kann. Die offenen abdominalen und offenen thorakalen Eingriffe habe eine Langzeitwirkung bei über 80 % der Patienten gezeigt (Garofalo und Pofahl, 2002). Die laparoskopische Myotomie ist heute die bevorzugte Methode. Sie ist durch eine vergleichbare Wirksamkeit und geringere Morbiditätsrate gekennzeichnet. Obwohl die Kurzzeitergebnisse der Myotomie beeindruckend sind, müssen die Patienten sorgfältig auf Entwicklung eines gastroösophagealen Refluxes (GER) hin überwacht werden, der selbst bei Verwendung einer partiellen Anti-Reflux-Fundoplikatio nicht selten ist. In einer Studie neueren Datums trat bei 48 % der Achalasiepatienten, die einer Myotomie unterzogen wurden, und bei 9 % der Patienten nach Myotomie mit Dor-Fundoplikatio (ein häufig durchgeführter Anti-Reflux-Eingriff) ein pathologischer gastroösophagealer Reflux (GER) auf (Richards et al., 2004). Botulinumneurotoxine in der Behandlung von AchalasieDie BoNT-induzierte Hemmung der Acetylcholinfreisetzung verbessert die widerstandslose cholinergische Stimulation, die für die Aufrechterhaltung des Drucks des unteren Ösophagussphinkers (LES) und Prävention der LES-Entspannung verantwortlich ist. Im letzten Jahrzehnt haben zahlreiche Studien die Wirksamkeit der BoNT-Injektionen zur Behandlung von Achalasie beurteilt. BoNT gilt aufgrund der reversiblen Wirkung des Toxins als palliative Kurzzeitbehandlung. Daher erfordert die Achalasiebehandlung mit BoNT wiederholte Injektionen. Klinische Studien zu Botulinumneurotoxin in der AchalasiebehandlungEvidenzbasierte AuswertungenEine Reihe von systematischen evidenzbasierten Auswertungen aller verfügbaren Achalasiebehandlungen wurden in den 1990er Jahren veröffentlicht. Diese Auswertungen kamen zu dem Ergebnis, dass Nitrate, Nifedipin und Botulinumtoxin am besten untersucht waren und sie die wirksamsten pharmakologischen Behandlungsoptionen darstellten. Eine einzige BoNT-Behandlung war klinisch wirksam bei ca. 85 % der Achalasiepatienten in kurzen Zeiträumen, jedoch waren die Effekte vorübergehend (Wirksamkeit von 30 % bis 60 % nach einem Jahr) und oftmals waren wiederholte Behandlungen notwendig. Es wurden bei Verwendung vergleichbarer Dosen keine Unterschiede in der Wirksamkeit der beiden BoNT-A-Präparate, die im Handel erhältlich waren, beobachtet. Es stellte sich heraus, dass unter den ausgewerteten nicht pharmakologischen Behandlungen die pneumatische Dilatation mit einem Perforationsrisiko von 3 % verbunden war und dass die Morbidität im Zusammenhang mit Thorakotomie als wesentliche Einschränkung der Myotomie galt. Durch die laparoskopische Ausführung des Verfahrens wurde jedoch die Morbidität der Operation reduziert (Bassotti und Annese, 1999; Spiess und Kahrilas, 1998). Klinische StudienDie klinischen Studien der BoNT-Therapie für Achalasie umfassen Open-Label-Studien, randomisierte placebokontrollierte Prüfungen und Vergleiche mit anderen Therapien, wie z. B. pneumatische Dilatation. Eine Reihe von Prüfungen wurden in den 1990er Jahren durchgeführt. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Prüfung von 21 Patienten zeigten diejenigen Patienten, die 80 Einheiten (E) BoNT erhielten, eine signifikante Reduktion des mittleren Symptomwertes im Vergleich zur Basislinie (P=0,002), während das nicht der Fall war bei den Patienten, die Placebos erhielten. Alle 21 Patienten erhielten letztendlich BoNT und nach 6 Monaten waren 14 Patienten (74 %) noch immer in Remission, davon 11 nach einer einzigen Injektion (Pasricha et al., 1995). In einer anderen prospektiven Studie mit 55 Patienten lag das anfängliche Ansprechen auf BoNT bei 75 %. Nach Monat 6 zeigten 60 % eine klinische Verbesserung, 27 dieser 33 Patienten nach nur einer Injektion (Cuillière et al., 1997). Im Allgemeinen zeigten Studien, die die Langzeitwirkung (12 Monate oder darüber) untersuchten, ein höheres Wiederauftreten der klinischen Symptome bei Patienten, die BoNT erhielten, im Vergleich zu denen, die einer pneumatischen Dilatation unterzogen wurden (Muehldorfer et al., 1999; Vaezi et al., 1999). Jedoch wurden in einigen BoNT-Studien in bestimmten Untergruppen gute Ergebnisse erzielt. In einer prospektiven Studie mit 20 Patienten im Mindestalter von 60 Jahren, die an verdrehtem („tortuous“) Megaösophagus oder epiphrenischem Divertikel litten, die ein höheres Endoskopierisiko aufwerfen, wurde nach 6 Wochen bei 80 % der Patienten ein klinisches Ansprechen beobachtet. Nach mehreren Injektionen zeigte sich eine anhaltende klinische Response bei 70 % nach der Nachsorge nach median 2 Jahren (Spannweite: 5-48 Monaten) (Wehrmann et al, 1999). In allen Studien wurde ein allgemein positives Nebenwirkungsprofil von BoNT beobachtet. (Eine geringfügige Nebenwirkung, die auf das Injektionsvolumen selbst zurückzuführen ist, ist vorübergehender Brustschmerz [Gui et al., 2003]). Weitere neuere klinische Studien, die verschiedene Dosierungen, mehrere Injektionen und verschiedene Injektionsstellen verwendeten, haben ein breites Spektrum von Ergebnissen erzielt. Im Allgemeinen ist das kurzzeitige Ansprechen der Patienten sehr gut, aber die Wirksamkeit lässt im Zeitverlauf ohne wiederholte Injektionen nach (Tabelle 1). Tabelle 1. Neuere klinische Studien zur BoNT-Therapie für Achalasie
OL = Open Label; DB = doppelblind; RP = randomisierte Prüfung; N = Anzahl Patienten Diese Studien zeigten, dass die BoNT-Behandlung eine kurzzeitige Linderung der Achalasiesymptome bei der Mehrheit der Patienten (65 % bis 100 %) erzielen kann (Gui et al., 2003; Brisinda et al., 2004). Die Langzeitwirkung von BoNT bei Achalasie wird derzeit untersucht. Während mehrere Studien nahe legen, dass die Langzeitwirkung von BoNT unter der von pneumatischer Dilatation und Operation liegt (Ghoshal et al., 2001; Mikaeli et al., 2001; Bansal et al., 2003; Zaninotto et al., 2004a), berichten andere Prüfer, dass eine optimale BoNT-Wirkung wiederholte Injektionen erfordern kann (Annese et al., 2000; D’Onofrio et al., 2000), und noch andere Studien weisen darauf hin, dass eine einzige BoNT-Behandlung eine Langzeitwirkung liefern kann (Martínek und Špičák, 2003; Friedenberg et al., 2004). Die Ergebnisse einiger Studien weisen darauf hin, dass bestimmte Patientengruppen möglicherweise bessere Kandidaten für BoNT als andere sind. Eine Studie ergab, dass das Vorliegen einer starken Achalasie ein unabhängiger Prädiktor für Ansprechen ist (Annese et al., 2000). Eine weitere Studie stellte fest, dass BoNT bei Patienten mit normalem Druck des unteren Ösophagussphinkters (LES) nicht erfolgreich ist, empfahl jedoch BoNT als alternative Behandlungsoption bei hochgefährdeten Patienten wegen des Fehlens schwerwiegender Nebenwirkungen nach 28 Injektionen (D’Onofrio et al., 2000). Eine weitere Studie, die die Ergebnisse von Wehrmann et al. aus dem Jahre 1999 wiederholte, weist darauf hin, dass BoNT möglicherweise eine vorteilhafte Therapie ist bei Patienten mit Megaösophagus und/oder epiphrenischem Divertikel und bei komplizierten oder fehlgeschlagenen Versuchen einer pneumatischen Dilatation, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko (Ghoshal et al., 2001). Andere Studien empfehlen BoNT für Patienten, die nicht für eine Operation geeignet sind, oder als Überbrückung für endoskopische oder chirurgische Therapien (Bansal et al., 2003; Zaninotto et al., 2004a). Alle Studien zur BoNT-Therapie für Achalasie stellen fest, dass BoNT im Allgemeinen sicher war und nur minimale Nebenwirkungen hatte. Insgesamt gesehen stellt die BoNT-Therapie eine wichtige Therapiealternative für die Achalasiepatienten dar, die keinen invasiveren Verfahren unterzogen werden können oder die nicht zu solchen Eingriffen bereit sind.
Chronische AnalfissurChronische idiopathische Analfissur ist eine häufige und schmerzhafte Störung, die durch Vorliegen eines gut zirkumskripten Ulcus im distalen Analkanal mit persistierenden Symptomen über einen Zeitraum von über 2 Monaten gekennzeichnet ist (Maria et al., 1998a; Maria et al., 1998b). Chronische Analfissur (CAF) ist die Folge einer Kontraktion des internen Analsphinkters und ist konsistent mit Schmerzen aufgrund von Sphinkterspasmus verbunden. Zusätzlich zu diesen Schmerzen gehen Fissuren in der Regel mit geringen Mengen hellroter Rektalblutung einher. Obstipation ist eine Begleiterscheinung bei nur 20 % der Patienten (McCallion und Gardiner, 2001). Aktuelle BehandlungsoptionenTherapien, die den inneren Sphinkterdruck verringern und den Blutfluss erhöhen, wurden zur Behandlung von Analfissuren eingesetzt (Arroyo et al., 2005). Spasmuslinderung wurde mit Schmerzlinderung und Fissurheilung ohne Wiederauftreten assoziiert (Nelson, 2004). Der am häufigsten verwendete Ansatz zur Spasmuslinderung ist eine operative Therapie mit einer Reihe von Verfahren, darunter Dehnung, offene laterale Sphinkterotomie, geschlossene laterale Sphinkterotomie, posteriore Mittellinien-Sphinkterotomie und, in geringerem Ausmaß, Fissurabdeckung durch Hautlappen ("dermal flap") (Nelson, 2004). Sphinkterotomie schwächt den internen Sphinkter dauerhaft und hat eine Erfolgsrate von >90 %, ist jedoch mit einer hohen Inkontinenzrate verbunden, was Anlass zur Suche nach alternativen medizinischen Behandlungen gibt (Nelson, 1999; Arroyo et al., 2005). Nicht-chirurgische Optionen zur Behandlung von CAF umfassen topisch angewandte Nitroglyzerinsalbe zur Förderung der Heilung von Fissuren durch Erhöhung des lokalen Blutflusses sowie BoNT-Injektion. Jedoch sind Kopfschmerzen eine häufig auftretende Nebenwirkung von topisch angewandtem Nitroglyzerin. In einer Studie wurden 60 % der Patienten, die eine topische Nitroglyzerinbehandlung erhielten, geheilt, aber bei 49 % von ihnen traten Kopfschmerzen auf (Jonas et al., 2002a). Klinische Studien zu Botulinumneurotoxin-Therapie für chronische AnalfissurEvidenzbasierte AuswertungenEine evidenzbasierte systematische Auswertung verfügbarer CAF-Behandlungen stellte eine bessere Heilung mit BoNT gegenüber Placebo oder gegenüber topisch angewandtem Nitroglycerin fest (Jonas und Scholefield, 2002b). Eine andere Auswertung, die die Ergebnisse einer Studie von Brisinda et al. aus dem Jahr 1999 herausstellte, kam ebenfalls zu dem Schluss, dass BoNT CAF wirksamer heilt als topisches Nitroglycerin und dass die Vorteile der BoNT-Therapie gegenüber einer chirurgischen Behandlung eine geringere Zahl an Langzeitkomplikationen und Vermeidung von stationärer Behandlung umfassen (Brisinda, 1999; McCallion und Gardiner, 2001). Klinische Studien zu Botulinumneurotoxin-Therapie für chronische AnalfissurZahlreiche Studien haben die Wirksamkeit von BoNT zur Behandlung von CAF beurteilt; diese Studien reichen von Open-Label-Studien bis hin zu randomisierten, placebo- und aktivkontrollierten Studien. Die in den 1990er Jahren durchgeführten Studien beurteilten die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT in der Behandlung von CAF und die Erfolgsraten lagen im Bereich von 44 % bis 100 % (Maria et al., 1998a; Maria et al., 1998b; Jost, 1997; Brisinda et al., 1999; Minguez et al., 1999, Madalinski et al., 1999). BoNT-A zeigte eine bessere Wirksamkeit als Placebo oder Nitroglycerin. Weiterhin wurden keine unerwünschten Wirkungen bei mit BoNT behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Nitroglycerin behandelten Patienten beobachtet, wobei bei letzteren mäßige bis schwere Kopfschmerzen auftraten (Brisinda et al., 1999). Studien neueren Datums haben nach 6 Wochen eine größere therapeutische Wirksamkeit von BoNT, gefolgt von dreimal täglicher topischer Anwendung von Isosorbiddinitrat, im Vergleich zu alleiniger BoNT-Injektion berichtet (Lysy et al., 2001); sie haben auch eine größere Wirksamkeit von BoNT im Vergleich zu Lidocain-Creme in der Behandlung von CAF-Patienten berichtet (Colak et al., 2002). Eine weitere randomisierte, doppelblinde Prüfung von CAF-Patienten berichtete frühzeitigere und höhere Erfolgsraten für höhere BoNT-Dosen ohne vermehrte Komplikationen oder Nebenwirkungen (Brisinda et al., 2002) (Tabelle 2). Tabelle 2. Neuere klinische Studien zu BoNT-Therapie für chronische Analfissur
OL = Open Label; DB = doppelblind; DBPC = doppelblind, placebokontrolliert; RT = randomisierte Prüfung; N = Anzahl Patienten *Alle anderen Studien wurden mit BOTOX® durchgeführt. Eine weitere Studie neueren Datums ergab, dass wiederholte BoNT-Injektionen erforderlich waren, um eine Langzeitwirksamkeit zu erzielen (Godevenos et al., 2004). In dieser Studie erhielten 45 Patienten BoNT-Injektionen (20 E) in den Analsphinkter. Zwei Monate nach der ersten Injektion war bei 8 Patienten der Schmerz nach Defäkation verschwunden und eine vollständige Heilung eingetreten; eine Reduktion wurde bei den restlichen 37 Patienten beobachtet, die dann eine zweite Injektion (25 E) erhielten. Zwei Monate später waren die Analfissuren bei 27 dieser Patienten komplett verheilt. Diese Autoren weisen darauf hin, dass eine Langzeitnachsorge zur Beurteilung der Wiederauftrittsrate der Fissur erforderlich ist. Im Gegensatz zu Studien, die die Wirksamkeit von BoNT in der CAF-Behandlung belegen, berichtete eine neuerliche Studie mit Patienten, die 100 E der Dysport-Formulierung von BoNT-A erhielten, keine Unterschiede in der Wirksamkeit, unerwünschten Wirkungen oder Wiederauftreten im Vergleich zu einer einmaligen BoNT-Injektion und Placebo an einem beliebigen Nachsorgezeitpunkt (Siproudhis et al., 2003). Mehrere Studien haben die Langzeitwirksamkeit von BoNT bei der CAF-Behandlung untersucht. Langzeit-Nachsorgestudien von mit BoNT behandelten Patienten kamen zu erfolgreichen Ergebnissen für einen Zeitraum von bis zu 42 Monate, obgleich manche Patienten wiederholte Injektionen erforderten (Jost, 2002; Minguez et al., 2002; Arroyo et al., 2005). Ein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten von Analfissuren wurde mit anteriorer Lage der Fissur, längerer Dauer der Erkrankung, Notwendigkeit der Reinjektion, zur endgültigen Heilung erforderlicher höherer Gesamtdosis und einer geringeren Reduktion des maximalen Pressdrucks nach der Injektion in Zusammenhang gebracht (Minguez et al., 2002). Arroyo et al. haben erst kürzlich die Wirksamkeit und Morbidität von BoNT bei der Behandlung der chronischen Analfissur bei 100 Patienten über einen 3-jährigen Nachsorgezeitraum analysiert. Diese Verfasser identifizierten eine Untergruppe von Patienten mit klinischen (Symptome dauern länger als 12 Monate an) und manometrischen (persistent erhöhter mittlerer Ruhedruck) Faktoren, die mit einer höheren Rekurrenz von Fissuren verbunden waren. Sie legen nahe, dass BoNT als erster therapeutischer Ansatz bei CAF-Patienten mit Inkontinenzrisikofaktoren erwogen werden kann, und zwar mit wiederholter BoNT-Injektion bei den Patienten mit Risikofaktoren für eine Rekurrenz. Oddi-Sphinkter-DysfunktionOddi-Sphinkter-Dysfunktion ist eine seltene Störung, die durch im oberen Bauchraum lokalisierte, wiederkehrende Schmerzen gekennzeichnet ist, wobei diese Schmerzen in der Regel biliärer oder pankreatischer Natur sind (Mandal und Robinson, 2001). 10 % bis 20 % der Postcholezystektomie-Patienten sind in der Regel von Oddi-Sphinkter-Dysfunktion betroffen (Brisinda et al., 2004; Gui et al., 2003; Linder et al., 2002; Mandal und Robinson, 2001; Sherman und Lehman, 2001). Die Störung wird im Normalfall anhand eines erhöhten basalen Sphinkterdrucks (≥ 40 mm Hg) diagnostiziert und kann zu Pankreatitis, chronischen Schmerzen im rechten oberen Quadranten und erhöhten Leberfunktionstests führen (Friedenberg et al., 2004). Die Standardbehandlung für Oddi-Sphinkter-Dysfunktion ist endoskopische Sphinkterotomie (Wehrmann et al., 1998). Neueste Studien haben jedoch nachgewiesen, dass eine endoskopische BoNT-Injektion in die Vater-Papille eine sichere Methode ist, um den Druck des unteren Oddi-Sphinkters zu verringern und ca. 80 % der Patienten mit pankreatischer Oddi-Sphinkter-Dysfunktion kurzzeitige Erleichterung zu bringen (Wehrmann et al., 2000). Wehrmann et al. stellten fest, dass die therapeutische Reaktion auf BoNT ein Prädiktor für ein erfolgreiches Ergebnis einer endoskopischen Sphinkterotomie bei Patienten mit Oddi-Sphinkter-Dysfunktion war und dass sie daher ein nützliches Diagnosehilfsmittel zur Auswahl von Patienten wäre, die mit größter Wahrscheinlichkeit von einer Sphinkterotomie profitieren würden. Wenn die Senkung des Sphinkterdrucks nicht zu einer Schmerzlinderung führt, ist es möglich, dass eine Oddi-Sphinkter-Dysfunktion nicht die Ursache der Symptome ist und dass eine Sphinkterotomie aller Wahrscheinlichkeit nach kein positives therapeutisches Ergebnis haben wird (Wehrmann et al., 1998; Wehrmann et al., 2000). Eine Studie neueren Datums untersuchte die Möglichkeit, dass eine BoNT-Injektion zur Verminderung der pankreatischen Sphinkter-Hypertonie im Anschluss an eine biliäre Sphinkterotomie verwendet werden könnte, um somit die Inzidenz von verfahrens-induzierter Pankreatitis zu reduzieren (Gorelick et al., 2004). Im Anschluss an eine Sphinkterotomie wurden Patienten im Zufallsverfahren einer Behandlung mit BoNT-Injektionen in den Pankreassphinkter oder einer Behandlung mit Scheininjektion (Kochsalzlösung) in das Duodenallumen zugewiesen. In der Scheininjektionsgruppe trat bei 43 % der Patienten eine Pankreatitis auf, im Vergleich zu 25 % der Patienten in der BoNT-Gruppe, jedoch waren die Ergebnisse statistisch nicht signifikant. Weitere Studien sind erforderlich, um die Validität dieser Ergebnisse zu ermitteln. Zukünftige und in der Entwicklung befindliche Magen-Darm-Anwendungen der BoNT-TherapieDie Ergebnisse mehrerer kleiner Open-Label-Prüfungen weisen darauf hin, dass BoNT die Symptome von Gastroparese, eine Motilitätsstörung des Magens, die zu verzögerter Magenentleerung führt, bessern kann (Lacy et al., 2002; Miller et al., 2002a; Ezzedine et al., 2002). Das Grundprinzip für die BoNT-Anwendung bei dieser Störung beruht auf der Hypothese, dass BoNT-Injektionen in den M. sph. pyloricus zu einem verringerten Pyloruswiderstand und Symptomverbesserung führt. Weitere Studien legen nahe, dass BoNT sich aufgrund seiner Fähigkeit zur Reduktion des Muskeltonus in den Zielbereichen als nützlich bei nicht achalasiebedingten, spastischen Ösophagus-Dysmotilitätssyndromen erweisen könnte. In diesem Bereich wurden aber erst unkontrollierte Studien mit geringem Umfang durchgeführt (Zhao und Pasricha, 2003). Eine Reihe von Fallstudien haben BoNT in der Behandlung von cricopharyngealer Dysphagie beurteilt - eine Störung, die durch unvollständige oder unzureichend koordinierte Öffnung des oberen Ösophagussphinkters in der pharyngealen Schluckphase gekennzeichnet ist (Zhao und Pasricha, 2003). Obwohl die vorläufigen Ergebnisse der Fallstudien viel versprechend sind, fehlt es dennoch an kontrollierten Prüfungen. Mehrere andere potentielle Anwendungen der BoNT-Therapie für Magen-Darm-Störungen rechtfertigen weitere Untersuchungen. Zum Beispiel: oropharyngeale Dysphagie (Schonweiler und Rapp, 2005; Zaninotto et al., 2004b); nicht kardial bedingte Brustschmerzen (Wong und Fass, 2004; Miller et al., 2002b); postoperativer Pylorusspasmus (Wiesel et al., 1997); Obstipation (obstruktiv) (Maria et al., 2001; Ron et al., 2001); Hirschsprung-Krankheit (Langer und Birnbaum, 1997; Minkes und Langer, 2000); Reizdarmsyndrom und proctalgia fugax (Hansen, 2003; Katsinelos et al., 2001). Vor kurzem durchgeführte Tierversuche legen nahe, dass BoNT sich auch für die Behandlung von Adipositas durch Hemmung des willkürlichen und unwillkürlichen Glattmuskels eignen könnte. In einer Studie an Ratten, die nach Botulinuminjektionen an Gewicht verloren, wurde postuliert, dass eine langsame Magenentleerung zu frühzeitiger Sättigung und somit reduzierter Nahrungsaufnahme führt (Gui et al., 2000). In einer späteren placebokontrollierten Studie an Ratten nahm man an, dass die reduzierte Gewichtszunahme nach BoNT-Injektion mit der beeinträchtigten Verdauungsfähigkeit verbunden ist, die durch die Hemmung der Magensäuresekretion und andere Mechanismen vermittelt wird (Runfola et al., 2003). Im Zuge der fortlaufenden Erweiterung des Spektrums der BoNT-Indikationen für Magen-Darm-Erkrankungen müssen weitere kontrollierte klinische Prüfungen durchgeführt werden, um seine Sicherheit und Wirksamkeit bei verschiedenen Störungen zu ermitteln. Literaturhinweise und weiterführende Literatur Annese V, Basciani M, Borrelli O, Leandro G, Simone P, Andriulli A. Intrasphincteric injection of botulinum toxin is effective in long-term treatment of esophageal achalasia. Muscle Nerve. 1998;21:1540-1542. Annese V, Bassotti G, Coccia G, et al. A multicentre randomised study of intrasphincteric botulinum toxin in patients with oesophageal achalasia. GISMAD Achalasia Study Group. Gut. 2000;46:597-600. Arroyo A, Perez F, Serrano P, Candela F, Calpena R. Long-term results of botulinum toxin for the treatment of chronic anal fissure: prospective clinical and manometric study. Int J Colorectal Dis. 2005;20:267-271. Bansal R, Nostrant TT, Scheiman JM, et al. Intrasphincteric botulinum toxin versus pneumatic balloon dilation for treatment of primary achalasia. J Clin Gastroenterol. 2003;36:209-214. Bassotti G, Annese V. Review article: pharmacological options in achalasia. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:1391-1396. Boztas G, Mungan Z, Ozdil S, et al. Pneumatic balloon dilatation in primary achalasia: the long-term follow-up results. Hepatogastroenterology. 2005;52:475-480. Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med. 1999;341:65-69. Brisinda G, Maria G, Sganga G, Bentivoglio AR, Albanese A, Castagneto M. Effectiveness of higher doses of botulinum toxin to induce healing in patients with chronic anal fissures. Surgery. 2002;131:179-184. Brisinda G, Bentivoglio AR, Maria G, Albanese A. Treatment with botulinum neurotoxin of gastrointestinal smooth muscles and sphincters spasms. Mov Disord. 2004;19:S146-S156. Carruthers J, Carruthers A. Botox: beyond wrinkles. Clin Dermatol. 2004;22:89-93. Chan KC, Wong SK, Lee DW, et al. Short-term and long-term results of endoscopic balloon dilation for achalasia: 12 years’ experience. Endoscopy. 2004;36:690-694. Colak T, Ipek T, Kanik A, Aydin S. A randomized trial of botulinum toxin vs lidocain pomade for chronic anal fissure. Acta Gastroenterol Belg. 2002;65:187-190. Cuillière C, Ducrotte P, Zerbib F, et al. Achalasia: outcome of patients treated with intrasphincteric injection of botulinum toxin. Gut. 1997;41:87-92. D’Onofrio V, Annese V, Miletto P, et al. Long-term follow-up of achalasic patients treated with botulinum toxin. Dis Esophagus. 2000;13:96-101. Eckardt VF, Gockel I, Bernhard G. Pneumatic dilation for achalasia: late results of a prospective follow up investigation. Gut. 2004:53;629-633. Ezzeddine D, Jit R, Katz N, Gopalswamy N, Bhutani MS. Pyloric injection of botulinum toxin for treatment of diabetic gastroparesis. Gastrointest Endosc. 2002;55:920-923. Fishman VM, Parkman HP, Schiano TD, et al. Symptomatic improvement in achalasia after botulinum toxin injection of the lower esophageal sphincter. Am J Gastroenterol. 1996;91:1724-1730. Friedenberg F, Gollamudi S, Parkman HP. The use of botulinum toxin for the treatment of gastrointestinal motility disorders. Dig Dis Sci. 2004;49:165-175. Garofalo JH, Pofahl WE. Achalasia: A brief review of treatment options and efficacy. Curr Surg. 2002;59:549-553. Ghoshal UC, Chaudhuri S, Pal BB, Dhar K, Ray G, Banerjee PK. Randomized controlled trial of intrasphincteric botulinum toxin A injection versus balloon dilatation in treatment of achalasia cardia. Dis Esophagus. 2001;14:227-231. Godevenos D, Pikoulis E, Pavlakis E, et al. The treatment of chronic anal fissure with botulinum toxin. Acta Chir Belg. 2004;104:577-580. Gorelick A, Barnett J, Chey W, Anderson M, Elta G. Botulinum toxin injection after biliary sphincterotomy. Endoscopy. 2004;36:170-173. Gui D, Cassetta E, Anastasio G, Bentivoglio AR, Maria G, Albanese A. Botulinum toxin for chronic anal fissure. Lancet. 1994;344:1127-1128. Gui D, de Gaetano A, Spada PL, Viggiano A, Cassetta A, Albanese A. Botulinum toxin injected in the gastric wall reduces body weight and food intake in rats. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:829-834. Gui D, Rossi S, Runfola M, Magalini SC. Review article: botulinum toxin in the therapy of gastrointestinal motility disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:1-16. Hansen MB. The enteric nervous system III: a target for pharmacological treatment. Pharmacol Toxicol. 2003;93:1-13. Hoogerwerf WA, Pasricha PJ. Pharmacologic therapy in treating achalasia. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2001;11:311-324, vii. Johnston BT, Collins BJ, Collins JS, Ferguson WR. Perendoscopic pneumatic dilatation in achalasia: assessment of outcome using esophageal scintigraphy. Dysphagia. 1992;7:201-204. Jonas M, Lund JN, Scholefield JH. Topical 0.2% glycerol trintitrate ointment for anal fissures: long-term efficacy in routine clinical practice. Colorectal Dis. 2002a;4:317-320. Jonas M, Scholefield J. Anal fissure. Clin Evid. 2002b;7:392-397. Jost WH. One hundred cases of anal fissure treated with botulin toxin: early and long-term results. Dis Colon Rectum. 1997;40:1029-1032. Jost WH. Ten years’ experience with botulin toxin in anal fissure. Int J Colorectal Dis. 2002;17:298-302. Katsinelos P, Kalomenopoulou M, Christodoulou K. Treatment of proctalgia fugax with botulinum A toxin. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:1371. Kaufman JA, Oelschlager BK. Treatment of achalasia. Curr Treat Options Gastroenterol. 2005;8:59-69. Kolbasnik J, Waterfall WE, Fachnie B, Chen Y, Tougas G. Long-term efficacy of botulinum toxin in classical achalasia: a prospective study. Am J Gastroenterol. 1999;94:3434-3439. Kuo HC. Urodynamic evidence of effectiveness of botulinum A toxin injection in treatment of detrusor overactivity refractory to anticholinergic agents. Urology. 2004;63:868-872. Lacy BE, Zayat EN, Crowell MD, Schuster MM. Botulinum toxin for the treatment of gastroparesis: a preliminary report. Am J Gastroenterol. 2002;97:1548-1552. Langer JC, Birnbaum E. Preliminary experience with intrasphincteric botulinum toxin for persistent constipation after Hirschsprung’s disease. J Pediatr Surg. 1997;32:1059-1061. Linder JD, Geels W, Wilcox CM. Prevalence of sphincter of Oddi dysfunction: can results from specialized centers be generalized? Dig Dis Sci. 2002;47:2411-2415. Lysy J, Israelit-Yatzkan Y, Sestiery-Ittah M, Weksler-Zangen S, Keret D, Goldin E. Topical nitrates potentiate the effect of botulinum toxin in the treatment of patients with refractory anal fissure. Gut. 2001;48:221-224. Madalinski M, Jagiello K, Labon M, Adrich Z, Kryszewski A. Botulinum toxin injection into only one point in the external anal sphincter: a modification of the treatment for chronic anal fissure. Endoscopy. 1999;31:S63. Mandal A, Robinson R. Indications and efficacy of botulinum toxin in disorders of the gastrointestinal tract. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:603-609. Maria G, Cassetta E, Gui D, Brisinda G, Bentivoglio AR, Albanese A. A comparison of botulinum toxin and saline for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med. 1998a;338:217-220. Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. Botulinum toxin injections in the internal anal sphincter for the treatment of chronic anal fissure. Ann Surg. 1998b;228:664-669. Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR, Albanese A, Sganga G, Castagneto M. Anterior rectocele due to obstructed defecation relieved by botulinum toxin. Surgery. 2001;129:524-529. Maria G, Sganga G, Civello IM, Brisinda G. Botulinum neurotoxin and other treatments for fissure-in-ano and pelvic floor disorders. Br J Surg. 2002;89:950-961. Maria G, Cadeddu F, Brisinda D, Brandara F, Brisinda G. Management of bladder, prostatic and pelvic floor disorders with botulinum toxin. Curr Med Chem. 2005;12:247-265. Martinek J, Špičák J. A modified method of botulinum toxin injection in patients with achalasia: a pilot study. Endoscopy. 2003;35:841-844. McCallion K, Gardiner KR. Progress in the understanding and treatment of chronic anal fissure. Postgrad Med J. 2001;77:753-758. Mikaeli J, Fazel A, Montazeri G, Yaghoobi M, Malekzadeh R. Randomized controlled trial comparing botulinum toxin injection to pneumatic dilatation for the treatment of achalasia. Mikaeli J, Yaghoobi M, Montazeri G, Ansari R, Bishehsari F, Malekzadeh R. Efficacy of botulinum toxin injection before pneumatic dilatation in patients with idiopathic achalasia. Dis Esophagus. 2004;17:213-217. Millar AJ, Steinberg RM, Raad J, Rode H. Anal achalasia after pull-through operations for Hirschsprung's disease - preliminary experience with topical nitric oxide. Eur J Pediatr Surg. 2002;12:207-211. Miller LS, Szych GA, Kantor SB, et al. Treatment of idiopathic gastroparesis with injection of botulinum toxin into the pyloric sphincter muscle. Am J Gastroenterol. 2002a;97:1653-1660. Miller LS, Pulella SV, Parkman HP, et al. Treatment of chest pain in patients with noncardiac, nonreflux, nonachalasia spastic esophageal motor disorders using botulinum toxin injection into the gastroesophageal junction. Am J Gastroenterol. 2002;97:1640-1646. Minguez M, Melo F, Espi A, et al. Therapeutic effects of different doses of botulinum toxin in chronic anal fissure. Dis Colon Rectum. 1999;42:1016-1021. Minguez M, Herreros B, Espi A, et al. Long-term follow-up (42 months) of chronic anal fissure after healing with botulinum toxin. Gastroenterology. 2002;123:112-117. Minkes RK, Langer JC. A prospective study of botulinum toxin for internal anal sphincter hypertonicity in children with Hirschsprung’s disease. J Pediatr Surg. 2000;35:1733-1736. Muehldorfer SM, Schneider TH, Hochberger J, Martus P, Hahn EG, Ell C. Esophageal achalasia: intrasphincteric injection of botulinum toxin A versus balloon dilation. Endoscopy. 1999;31:517-521. Nelson R. Meta-analysis of operative techniques for fissure-in-ano. Dis Colon Rectum. 1999;42:1424-1431. Nelson R. A systematic review of medical therapy for anal fissure. Dis Colon Rectum. 2004;47:422-431. Pasricha PJ, Ravich WJ, Kalloo AN. Effects of intrasphincteric botulinum toxin on the lower esophageal sphincter in piglets. Gastroenterology. 1993;105:1045-1049. Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, Sostre S, Jones B, Kalloo AN. Treatment of achalasia with intrasphincteric injection of botulinum toxin: a pilot trial. Ann Intern Med. 1994;121:590-591. Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, Sostre S, Jones B, Kalloo AN. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of achalasia. N Engl J Med. 1995;332:774-778. Ponce J, Garrigues V, Pertejo V, Sala T, Berenguer J. Individual prediction of response to pneumatic dilation in patients with achalasia. Dig Dis Sci. 1996;41:2135-2141. Richards WO, Torquati A, Holzman MD, et al. Heller myotomy versus Heller myotomy with Dor fundoplication for achalasia: a prospective randomized double-blind clinical trial. Ann Surg. 2004;240:405-412; discussion 412-415. Ron Y, Avni Y, Lukovetski A, et al. Botulinum toxin type-A in therapy of patients with anismus. Dis Colon Rectum. 2001;44:1821-1826. Runfola M, Rossi S, Panunzi S, Spada PL, Gui D. Botulinum toxin in gastric submucosa reduces stimulated HCl production in rats. BMC Gastroenterology. 2003;3:26. Schonweiler R, Raap M. The management of dysphagia [in German]. Laryngorhinootologie. 2005;84:55-62. Sherman S, Lehman GA. Sphincter of Oddi dysfunction: diagnosis and treatment. Siproudhis L, Sébille V, Pigot F, Hémery P, Juguet F, Bellissant E. Lack of efficacy of botulinum toxin in chronic anal fissure. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:515-524. Spiess AE, Kahrilas PJ. Treating achalasia: from whalebone to laparoscope. JAMA. 1998;280:638-642. St. Peter S, Swain JM. Achalasia: a comprehensive review. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech . 2003;13:227-240. Vaezi MF, Richter JE. Current therapies for achalasia. J Clin Gastroenterol. 1998;27:21-35. Vaezi MF, Richter JE, Wilcox CM, et al. Botulinum toxin versus pneumatic dilatation in the treatment of achalasia: a randomised trial. Gut . 1999; 44:231-239. Wehrmann T, Seifert H, Seipp M, Lembcke B, Caspary WF. Endoscopic injection of botulinum toxin for biliary sphincter of Oddi dysfunction. Endoscopy. 1998;30:702-707. Wehrmann T, Kokabpick H, Jacobi V, Seifert H, Lembcke B, Caspary WF. Long-term results of endoscopic injection of botulinum toxin in elderly achalasic patients with megaesophagus or epiphrenic diverticulum. Endoscopy. 1999;31:352-358. Wehrmann T, Schmitt TH, Arndt A, Lembcke B, Caspary WF, Seifert H. Endoscopic injection of botulinum toxin in patients with recurrent acute pancreatitis due to pancreatic sphincter of Oddi dysfunction. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:1469-1477. Wiesel PH, Schneider R, Dorta G, Blum AL, Giller M, Michetti P. Botulinum toxin for refractory postoperative pyloric spasm. Endoscopy. 1997;29:132. Wong WM, Fass R. Noncardiac chest pain. Curr Treat Options Gastroenterol. 2004;7:273-278. Zaninotto G, Annese V, Costantini M, et al. Randomized controlled trial of botulinum toxin versus laparoscopic Heller myotomy for esophageal achalasia. Ann Surg. 2004a;239:364-370. Zaninotto G, Marchese Ragona R, Briani C, et al. The role of botulinum toxin injection and upper esophageal sphincter myotomy in treating oropharyngeal dysphagia. J Gastrointest Surg. 2004b;8:997-1006. Zhao X, Pasricha PJ. Botulinum toxin for spastic GI disorders: a systematic review. Gastrointest Endosc. 2003;57:219-235.
|
Dr. Pasricha bespricht klinische Studien zu Botulinumneurotoxin bei Achalasie. Eines der bemerkenswerten Merkmale der Achalasiebehandlung mit BoNT ist die Dauer der therapeutischen Wirkung. Dr. Pasricha bespricht auch die Sicherheit von BoNT und seine Rolle in der palliativen Behandlung eines chronischen Zustands. 