Beratender Herausgeber
F. Michael Ferrante, MD, FABPM
Medical Director, Pain Medicine Center
Professor of Clinical Anesthesiology and Medicine
Department of Anesthesiology
UCLA School of Medicine
University of California, Los Angeles
Los Angeles, Kalifornien
Akute oder chronische Schmerzen beeinträchtigen jeden Aspekt des Lebens eines Patienten und stellen eine große Belastung der Gesellschaft wie auch der Ressourcen des Gesundheitssystems dar. Eine neuerliche Studie (Pain News, 2002) hat geschätzt, dass sich die wirtschaftlichen Kosten von Schmerzen für Arbeitgeber in den Vereinigten Staaten auf USD 80 Milliarden pro Jahr belaufen, wobei der Großteil der Kosten (USD 64 Milliarden) auf einen Produktivitätsverlust zurückzuführen ist.
Es besteht ein großes Interesse an der Wirksamkeit von Botulinumneurotoxin (BoNT) in der Schmerzbehandlung, insbesondere bei Schmerzen des Bewegungsapparates, wo die muskelentspannende Wirkung von BoNT sehr wahrscheinlich einen therapeutischen Nutzen hat. Es wurde neuerlich auch eine Reihe von Fortschritten in der Forschung und Entwicklung in Verbindung mit den therapeutischen Anwendungen von Nicht-Botulinumneurotoxinen in der Schmerzbehandlung verzeichnet.
Siehe das Modul „Wirkmechanismus von Botulinumneurotoxin" für eine detaillierte Erörterung des BoNT-Wirkmechanismus.
Die irreversible präsynaptische Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin an den motorischen Endplatten, die durch BoNT verursacht wird, sowie die resultierende Relaxation des Muskels ist zufrieden stellend ermittelt und stellt den zugrunde liegenden Mechanismus für seine therapeutische Wirkung auf Muskelhyperaktivitätsstörungen dar. Man nimmt an, dass noch andere Prozesse und Leitungsbahnen zur Reduktion der Schmerzempfindung durch BoNT-Therapie beitragen, so zum Beispiel ein veränderter afferenter Input zum zentralen Nervensystem, der durch die Wirkung von BoNT auf Muskelspindeln produziert wird; Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern und Neuropeptiden, die an peripheren Schmerzen und somatosensorischen Leitungsbahnen beteiligt sind, wie z. B. Glutamat, Substanz P und CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid); sowie direkte antinozizeptive Wirkungen im zentralen Nervensystem (Gobel et al., 2001; Guyer, 1999; Hallett, 2000; Sheean, 2002). Zum Beispiel wurde nachgewiesen, dass eine BoNT-Injektion die formalininduzierte Freisetzung von Glutamat in den Pfoten von Ratten hemmt (Cui et al., 2002). Die Hemmung der Glutamatfreisetzung wurde mit einer verminderten neuronalen Aktivität im Hinterhorn in der tonischen nozizeptiven Phase der Formalinreaktion assoziiert. Cui et al. vermuteten, dass ihre Ergebnisse eine Leitungsbahn nachweisen, über die die Suppression der glutamat-vermittelten peripheren Neurotransmitterfreisetzung durch BoNT eine periphere und zentrale Sensibilisierung hemmt und auf diese Weise die Schmerzempfindung verringert (Cui et al., 2002). Abb. 1 illustriert einige der vermeintlichen Leitungsbahnen chronischer Muskelschmerzen und potentiellen Stellen, wo BoNT Schmerzen lindern könnte.
Abb. 1: Pathophysiologie chronischer Muskelschmerzen. ACh-Acetylcholin; BK-Bradykinin; BTX (BoNT)-Botulinumtoxin; CCK-Cholecystokinin; CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid); Glu-glutamat; PG-Phosphatglutamat; SP-Substanz P. Sheean G. Nachdruck mit frdl. Erlaubnis von Sheean G. Botulinum toxin for the treatment of musculoskeletal pain and spasm. Curr PainHeadache Rep. 2002;6:460-469.
Der Einsatz von BoNT in der Schmerzbehandlung ist ein relativ neuer Forschungsbereich. Daher liegen erst wenige randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studien vor. Außer den eingehend untersuchten Effekten von BoNT auf Schmerzen bei Dystonie und Spastizität umfasst das Spektrum anderer schmerzhafter nichtneurologischer Muskelstörungen, die mögliche Ziele einer BoNT-Therapie sind, Nacken- und Lumbalgieschmerzen, myofasziales Schmerzsyndrom, Fibromyalgie, Kiefergelenksfunktionsstörung (TMJ-Syndrom) und andere faziale Schmerzstörungen sowie Kopfschmerz. Siehe unter: Die Verwendung von Botulinumneurotoxinen bei Kopfschmerz.
Spastizität, die durch Zerebralparese, Schlaganfall und eine Reihe verschiedener oberer Motorneuron-Störungen verursacht wird, ist häufig schmerzhaft. Wissel et al. haben den Effekt von BoNT des Typs A (mittlere Dosis: 165,7 E) auf Schmerzen bei 60 Patienten mit akuter oder chronischer Spastizität im Rahmen einer prospektiven multizentrischen Studie beurteilt (Wissel et al., 2000). Die patientenseitig beurteilten Schmerzen verbesserten sich bei 54 von 60 Patienten mit oder ohne damit verbundener subjektiver funktioneller Verbesserung. BoNT erwies sich daher als eine wirksame Behandlungsmodalität zur Reduktion von spastizitätsbezogenen lokalen Schmerzen (Wissel et al., 2000).
Rückenprobleme machen 16,5 % der Gesamtheit aller Behinderungen in den Vereinigten Staaten aus (Centers for Disease Control and Prevention, 1999). Die Schätzungen der Zahl der erwachsenen Amerikaner, die irgendwann einmal an Lumbalgie leiden, liegen im Bereich von 13,8 % bis 80 % (Hourigan et al., 1989; Loney und Stratford, 1999). Daher sind sichere und effektive Therapien für Rückenschmerzen ein wichtiges Bedürfnis in der öffentlichen Gesundheit.
Foster et al. haben die Wirksamkeit von BoNT des Typs A bei 31 Patienten mit chronischen Lumbalgieschmerzen untersucht
(Foster et al., 2001). Die Patienten wurden randomisiert einer doppelblinden Behandlung mit 200 E BoNT des Typs A (40 E/Stelle an fünf lumbalen paravertebralen Stufen an der Seite der größten Beschwerden) oder Placebo zugewiesen. Schmerzen und ein Behinderungsgrad wurden an der Baseline und in Woche 3 und 8 anhand einer visuellen Analogskala (VAS) und dem Oswestry Low Back Pain Questionnaire (OLBPQ) beurteilt. In Woche 3 und 8 beobachtete ein größerer Anteil der mit BoNT-A behandelten Patienten eine Schmerzlinderung von >50 % (73,3 % und 60 % jeweils an Woche 3 und 8; P≤0,01) im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten (25 % und 12,5% jeweils in Woche 3 und 8). Der Behinderungsgrad aufgrund der Rückenschmerzen, der nach 8 Wochen anhand des OLBPQ gemessen wurde, zeigte ebenfalls eine Verbesserung bei mehr Patienten in der BoNT-Gruppe (66,7 %) im Vergleich zur Placebogruppe (18,8 %; P=0,011). Diese Ergebnisse bestätigen die Beobachtungen im Rahmen von unkontrollierten und Open-Label-Studien.
Freund und Schwartz untersuchten die Behandlung mit BoNT des Typs A von Schmerzen im Zusammenhang mit Peitschenhiebsyndrom/Schleudertrauma im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie von 26 Patienten mit chronischen Nackenschmerzen im Anschluss an einen Autounfall (Freund und Schwartz, 2000). 14 der Patienten erhielten 100 E BoNT des Typs A, während 12 eine Kochsalzlösung erhielten. Die Ergebnismaße umfassten die gesamten subjektiven Nacken-, Schulter- und Kopfschmerzen auf der Grundlage der VAS-Werte. Die Nachsorgebeurteilungen wurden 2 und 4 Wochen nach der Behandlung durchgeführt. In der 4. Woche nach der Injektion zeigte die Behandlungsgruppe eine signifikante Verbesserung relativ zu den Schmerzniveaus vor der Injektion (P<0,01). Die Placebogruppe zeigte keine statistisch signifikanten Veränderungen an beliebigen Zeitpunkten nach der Behandlung.
Das myofasziale Schmerzsyndrom (MPS/myofascial pain syndrome) ist ein Zustand akuter oder chronischer Muskelschmerzen und -steife, der durch die Präsenz von lokalisierten, hypererregbaren Triggerpunkten gekennzeichnet ist. Ein Triggerpunkt ist ein palpabler Knoten bzw. eine palpable Masse (normalerweise 3 - 6 mm Durchmesser) in einem straffen Muskelband, der bzw. die mit Schmerzhaftigkeit und Synalgie bis in gut umrissene Bereiche fern des Triggerpunktbereichs verbunden ist (Reilich et al., 2004; Sheean, 2002). Das myofasziale Schmerzsyndrom kann in beliebigen Skelettmuskeln, Sehnen oder Faszien entstehen und im typischen Fall zu persistierenden regionalen Schmerzen führen, so z. B. zu Nackenschmerzen, Schulterschmerzen, chronischem Spannungskopfschmerz oder orofazialen Schmerzen (Graff-Radford, 2004). Myofasziale Schmerzen kommen sehr häufig vor. Die Prävalenz unter Patienten, die Schmerzbehandlungszentren aufsuchen, wird auf ca. 85 % bis 93 % geschätzt (Borg-Stein, 2002), und schwere chronische Formen sprechen oftmals nicht auf pharmakologische Behandlung und physikalische Therapie an (Reilich et al., 2004).
Die Ätiologie des myofaszialen Schmerzsyndroms ist unbestimmt. Die gegenwärtig führende Endplatten-Hypothese, die als „integrierte Triggerpunkthypothese“ bekannt ist, schlägt vor, dass eine anfängliche Muskelüberforderung aufgrund übermäßiger Verwendung oder Trauma eine Dysfunktion an der neuromuskulären Endplatte verursacht (Reilich et al., 2004). Diese Wirkung führt zu einer übermäßigen Freisetzung von Acetylcholin, verlängerter Depolarisation und anhaltender Muskelkontraktion, was zur Komprimierung von kleinen Blutgefäßen, lokaler Gewebeischämie, Bradykininfreisetzung und Erregung von Nozizeptoren führt (Abb. 2) (Mense, 2004; Reilich et al., 2004). Die postulierte Muskeldauerkontraktion stellt somit die Begründung für eine BoNT-Behandlung dar (Mense, 2004; Reilich, 2004; Sheean, 2002).
Abb. 2: Die Endplattenhypothese (oder „integrierte“ Hypothese) der Formation von myofaszialen Triggerpunkten. Die Triggerpunktformation beginnt mit einer übermäßigen Freisetzung von Acetylcholin aus dem präsynaptischen Teil der Endplatte im Anschluss an ein Muskeltrauma. Nachdruck mit frdl. Erlaubnis von Mense S. Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in pain therapy. J Neurol. 2004;251(suppl 1):I1-I7, einer Modifikation nach Simons DG. Clinical and etiological update of myofascial pain from trigger points. J Musculoskeletal Pain. 1996;4:93-121.
Eine Reihe kleinerer klinischer Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von BoNT zur Behandlung des myofaszialen Schmerzsyndroms haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt. Cheshire et al. verwendeten im Jahr 1994 eine Crossover-Strategie in einer kleinen (N=6) doppelblinden, placebokontrollierten Studie über BoNT bei Patienten mit chronischen myofaszialen Schmerzen (Cheshire et al., 1994). Sechs Patienten erhielten Injektionen mit 50 E BoNT-A oder Kochsalzlösung in 2 bis 3 Triggerpunkte in den zervikalen paraspinalen Muskel oder den Schultergürtelmuskeln. Acht Wochen später erhielten die Patienten Injektionen mit jeweils der Behandlung, die sie ursprünglich nicht erhalten hatten (Cheshire et al., 1994). Vier der sechs Patienten beobachteten eine statistisch signifikante Reduktion der Schmerzen (definiert als 30 % Reduktion von der Baseline, gemessen anhand einer VAS) als Reaktion auf BoNT-A, jedoch nicht auf Kochsalzlösung. Ein Patient reagierte nicht auf beide Behandlungen und ein Patient reagierte auf beide Behandlungen. Die mittlere Dauer der Reaktion auf BoNT betrug 5 bis 6 Wochen.
In einer randomisierten, doppelblinden Studie behandelten Wheeler et al. 33 Patienten mit myofaszialem Schmerzsyndrom mit 50 oder 100 E BoNT des Typs A oder Placebo (normale Kochsalzlösung) (Wheeler et al., 1998). In der Beurteilung 4 Monate im Anschluss an die Behandlung wurden signifikante Veränderungen von der Baseline in allen Behandlungsgruppen ohne signifikante Veränderungen unter den Behandlungsgruppen beobachtet. Es gab jedoch merkliche Steigerungen in der klinischen Verbesserung bei Patienten, denen eine zweite BoNT-A-Injektion (100 E) an der gleichen Stelle verabreicht wurde, im Vergleich zu denjenigen, die Placebo, gefolgt von einer BoNT-A-Injektion (100 E) erhielten.
Porta führte eine vergleichende Studie mit BoNT-A und Methylprednisolon bei Patienten, die an chronischen myofaszialen Schmerzen litten, durch (Porta, 2000). Obwohl beide Behandlungsgruppen 30 Tage nach Verabreichung der Injektionen signifikante Schmerzreduktionen verzeichneten, war die Reduktion des mittleren Schmerzindexes zwischen der Baseline und 30 Tage nach der Injektion größer für die BoNT-A-Gruppe im Vergleich zur Steroidgruppe. Des Weiteren war die Reduktion des Schmerzschwereindexes am Tag 60 nach der Injektion signifikant größer für die BoNT-A-Gruppe als für die mit Steroiden behandelte Gruppe. Die positiven Wirkungen der BoNT-A-Therapie stiegen weiterhin am 60. Tag nach der Injektion an, während ein Nachlassen der Effekte der Steroidtherapie nach 60 Tagen festzustellen war.
Wheeler et al. verwendeten einen kompletten Satz von Ergebnismaßen in einer randomisierten, doppelblinden 4-monatigen Studie, die die therapeutische Wirksamkeit von BoNT-A mit normaler Kochsalzlösung bei 50 Patienten mit chronischen Nackenschmerzen, deren Ursache auf Muskelspasmus oder myofasziale Dysfunktion zurückzuführen war, verglich (Wheeler et al., 2001). Bei jedem Kontrollbesuch (an Woche 4, 8, 12 und 16) füllten die Patienten das NPAD (Neck Pain and Disability)-Instrument aus, welches eine VAS zur Messung der Nackenschmerzen und Behinderung verwendet. Die Patienten trugen auch unerwünschte Ereignisse in einem Tagebuch ein. Die patientenseitige und ärztliche globale Beurteilung der Verbesserung wurde ebenfalls aufgezeichnet. Die Ergebnisse zeigten signifikante Nutzen in beiden Behandlungsgruppen auf: eine signifikante Minderung der Schmerzen und Behinderung und eine gesteigerte Fähigkeit, Druck auf die Triggerpunkte auszuhalten. Die Patienten in der BoNT-A-Behandlungsgruppe berichteten mehr unerwünschte Ereignisse als diejenigen in der Placebogruppe.
Lang berichtete über eine explorative Open-Label-Pilotstudie (N=72) zur Behandlung des myofaszialen Schmerzsyndroms (Lang, 2000). Die Behandlung bestand aus einer oder mehreren BoNT-A-Injektionen in die zervikothorakalen und/oder lumbosakralen Regionen unter Anwendung einer neuartigen Injektionstechnik. Die Injektionen waren entweder unilateral oder bilateral und wurden gleichmäßig über den gesamten mittleren Bauch der Oberflächenmuskeln in einem rasterartigen Muster verteilt. Die meisten Patienten erhielten Injektionen in mehrere Muskeln (Gesamtdosisbereich: 20 - 600 E; mittlere Gesamtdosis: 236 E; mittleres Volumen/Behandlung: 10 ml; mittlere E/ml: 20). 72 der ersten 95 Kontrollbesuche fanden während der ersten 21 Tage nach der Injektion statt. Für diese Besuche waren die globalen Ergebnisbeurteilungen durch den Arzt, die auf der Beurteilung des Bewegungsspektrums und der berichteten symptomatischen Verbesserung beruhten, „sehr gut“ für 13 Behandlungen (18 %), „gut“ für 34 Behandlungen (47 %), „mäßig“ für 18 Behandlungen (25 %) und „schlecht“ für 7 Behandlungen (10 %). 20 der 95 Nachsorgebesuche erfolgten zwischen Tag 22 und 60 nach der Injektion. Für diese Besuche waren die globalen Ergebnisbeurteilungen durch den Arzt „sehr gut“ für 2 Behandlungen (10 %), „gut“ für 10 Behandlungen (50 %), „mäßig“ für 4 Behandlungen (20 %) und „schlecht“ für 4 Behandlungen (20 %).
Ferrante et al. führten eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirkung von 10 E, 25 E und 50 E BoNT-A-Injektionen bei 132 Patienten mit zervikalen und/oder myofaszialen Schulterschmerzen und aktiven Triggerpunkten durch (Ferrante et al., 2005). Die Patienten, die mit BoNT des Typs A behandelt wurden, zeigten eine Verbesserung bei drei Variablen, die mit der Lebensqualität zusammenhängen (SF-36 Vitalität, SF-36 soziale Funktion und SF-36 Rolle emotional), im Vergleich zu den Kontrollpatienten (Placebo), jedoch wurde keine signifikante Auswirkung auf die Schmerzwerte beobachtet.
De Andrés et al. analysierten die Wirksamkeit der BoNT-A-Therapie in einer prospektiven Open-Label-Interventionsstudie mit 77 Patienten mit refraktärem myofaszialem Schmerzsyndrom, die gegen eine konservative Behandlung und physikalische Therapie resistent waren (De Andrés et al., 2003). Die Ergebnismaße umfassten eine VAS zur Beurteilung der Schmerzreduktion, den Oswestry-Lumbalgie-Fragebogen zur Ermittlung der Verbesserung der Behinderung und den Fragebogen zur Erfassung von Angst und Depressivität in der somatischen Medizin (Hospital Anxiety and Depression Scale) zur Beurteilung des psychologischen Zustands. Die Analyse der VAS-Werte ergab eine signifikante Schmerzverbesserung, die während der 3 Bestimmungen nach der Behandlung aufrecht erhalten wurden, wobei sich eine positive Korrelation zwischen den VAS-Werten vor der Behandlung und denen nach 15, 30 und 90 Tagen ergab. Diese Studie hatte jedoch keine Kontrollgruppe.
Eine prospektive, einfach verblindete Studie von Kamanli et al. verglich die Injektion von BoNT-A an Triggerpunkten mit Dry-Needling (Akupunktur) und Lidocain-Injektionen bei 29 Patienten mit myofaszialem Schmerzsyndrom (Kamanli et al., 2004). Die Ergebnismaße umfassten das zervikale Bewegungsspektrum, Schmerzdruckschwellwert am Triggerpunkt, Schmerzwerte und VAS-Werte für Schmerzen, Ermüdung und Arbeitsunfähigkeit am Ende der vierten Woche. Die sekundären Maße umfassten die Beurteilung der Angst und Depression und Bewertung der Lebensqualität. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung der Schmerzdruckschwellwerte und Schmerzwerte in allen drei Behandlungsgruppen, signifikante Verbesserungen der Lebensqualitätswerte in den Lidocain- und BoNT-A-Gruppen und signifikante Verbesserung der Depressions- und Angstwerte nur in der BoNT-A-Gruppe.
Eine Open-Label-Chart-Auswertung von Lang verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit der beiden BoNT-Serotypen (Typ A und B) in der Behandlung von myofaszialem Schmerzsyndrom (Lang, 2003). Die Charts der 91 Patienten, die BoNT des Typs A (n=56; mittlere Dosis: 256,9 E; Bereich: 100-600 E) oder BoNT des Typs B (n=35; mittlere Dosis: 9000 E; Bereich: 2500-20.000 E) erhielten, wurden in der Auswertung berücksichtigt. Die Patienten beurteilten die Intensität ihrer Schmerzen anhand einer VAS vor und nach Verabreichung von BoNT-A- oder BoNT-B-Injektionen. Die Patienten, die BoNT-A erhielten, beobachteten signifikant höhere Reduktionen bei den VAS-Schmerzwerten, signifikant längere Zeitspannen der Schmerzerleichterung und weniger und leichtere unerwünschte Ereignisse als diejenigen Patienten, die BoNT-B erhielten.
Botulinumneurotoxin ist nicht von der US-Aufsichtsbehörde für Nahrungs- und Arzneimittel (FDA; Food and Drug Administration) zur Behandlung von myofaszialen Schmerzen zugelassen. Studien zu BoNT in der Behandlung von myofaszialem Schmerzsyndrom sind zahlenmäßig eingeschränkt und in der Regel von kleinem Maßstab. Obwohl einige vorläufige Studien aufzeigen, dass BoNT wirksam in der Behandlung von myofaszialem Schmerzsyndrom ist, haben andere Studien wiederum keinen therapeutischen Nutzen nachweisen können. Weitere große, randomisierte, doppelblinde Studien sind erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT in der Behandlung von myofaszialen Schmerzen nachzuweisen.
Dr. Ferrante bespricht den Einsatz von Botulinumneurotoxin-Therapie bei myofaszialen Schmerzen.
Die temporomandibulären Störungen betreffen das Gesicht und die Kiefern und verursachen chronische Schmerzen und Dysfunktion bei vielen Menschen. Freund und Schwartz beurteilten den Effekt der BoNT-A-Therapie bei 60 Patienten mit temporomandibulären Schmerzen in einer Open-Label-Studie. In beide Massetermuskeln wurden je 50 E und in beide M. temporalis wurden je 25 E unter elektromyographischer Visualisierung injiziert. Von den 60 Patienten berichteten 38 (63 %) eine 50%ige Verbesserung der Gesichtsschmerzen während des Nachsorgezeitraums. 46, die die Kriterien der International Headache Society für chronische Spannungskopfschmerzen erfüllten, berichteten auch eine ≥ 50%ige Verbesserung beim Kopfschmerz (Freund und Schwartz, 2002).
Nixdorf et al. beurteilten die Wirksamkeit von BoNT-A in der Behandlung von chronischen mäßig-bis-schweren Kieferschmerzen (myogene orofaziale Schmerzen) in einer doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie. Sie injizierten je 25 E in jeden M. temporalis und je 50 E in jeden M. masseter. Die Daten wurden an der Baseline und in Woche 8, 16 und 24 erhoben; Crossover erfolgte in Woche 16. Die primären Ergebnisvariablen waren Schmerzintensität und unangenehmes Empfinden, die durch horizontale VAS gemessen wurden. Keine der primären Ergebnisvariablen unterschieden sich signifikant zwischen den beiden Behandlungen (P=0,10). Jedoch schlossen nur 10 der 15 aufgenommen Patienten die Studie ab und es ist wahrscheinlich, dass die Studie zu wenig Teilnehmer hatte, um eine ausreichende statistische Trennschärfe zum Nachweis von Unterschieden aufzuweisen (Nixdorf et al., 2002).
Poungvarin et al. führten eine doppelblinde Crossover-Studie zu BoNT des Typs A mit 55 Patienten mit Hemispasmus facialis durch (Poungvarin et al., 1995). In Reaktion auf die BoNT-A-Behandlung beurteilten 81 % der Patienten ihre Reaktion als sehr gut, 7 % berichteten eine mäßige Verbesserung, 9,6 % berichteten eine leichte Verbesserung und 2,4 % berichteten keine Reaktion. Im Gegensatz dazu bewerteten bei der Gabe einer Kochsalzinjektion 0 % ihre Reaktion als sehr gut; 2 % berichteten eine mäßige Verbesserung, 12 % berichteten eine leichte Verbesserung und 86 % berichteten keine Reaktion auf die Behandlung. Diese Ergebnisse bestätigen die Befunde aus früheren nicht kontrollierten Studien zu BoNT des Typs A bei Hemispasmus facialis.
BoNT reduziert konsistent die Schmerzen des Bewegungsapparates im Zusammenhang mit Dystonie und Spastizität und anderen Störungen, die durch fokale Muskelüberaktivität gekennzeichnet sind. Klinische Studien zu BoNT als Therapeutikum bei einer Reihe von anderen Schmerzstörungen hatten viel versprechende Ergebnisse, aber es liegen nur wenige kontrollierte Studien und einige uneinheitliche Befunde vor. Es gibt neue Beweise, die nahe legen, dass BoNT Schmerzen durch eine Reihe von komplexen Leitungsbahnen lindern kann, die über die durch die Hemmung der neuromuskulären Transmission erzielten muskelentspannenden Effekte hinausgehen. Weitere Studien sind erforderlich, um unser gegenwärtiges Verständnis der Pathophysiologie von chronischen Schmerzstörungen und der Mechanismen, über die BoNT Schmerzen möglicherweise verändert, zu vertiefen und um die Nutzen der BoNT-Therapie bei diesen Störungen zu quantifizieren.
Ein breites Spektrum an Neurotoxinen pflanzlichen und tierischen Ursprungs werden gegenwärtig für ihre therapeutische Anwendung bei Schmerzen untersucht. Die klinische Forschung bezüglich mehrerer dieser Verbindungen hat ausreichende Fortschritte gemacht, um viel versprechende Ergebnisse in Aussicht zu stellen. Zu dieser Kategorie gehören Neurotoxine, die von der Kegelschnecke (Conotoxine) stammen; wirkungsstarke Capsaicin-Analoge, die von der Euphorbiapflanze stammen; und Tetrodotoxine, die in Meeresorganismen und Amphibien vorgefunden werden.
Es gibt mehr als 500 Spezies der räuberischen Kegelschnecken innerhalb der Gattung Conus (Jones und Bulaj, 2000). Kegelschnecken sind tropische Meeresweichtiere, die ihre Beute mit einer komplexen Mischung von aktiven Neuropeptidverbindungen vergiften. Der Wirkmechanismus dieser Gifte auf die Beute der Kegelschnecke ist, dass sie auf bestimmte Ionenkanäle und Rezeptoruntertypen abzielen (McIntosh et al., 2000). Jedes Conus-Gift enthält eine einzigartige Kombination von 50 bis 200 neuropharmakologisch aktiven Peptiden; es wurden jedoch nur von einer kleinen Zahl dieser Peptide die entsprechende Struktur und Funktion bestimmt. Drei Klassen von Zielen dieser Peptide wurden ermittelt: spannungsabhängige Ionenkanäle, ligandengesteuerte Ionenkanäle und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Tabelle). Die Kombination von Peptiden, die im Gift der Kegelschnecke enthalten sind, immobilisiert ihre Beute wirksam und sofort, indem sie auf verschiedene spannungsabhängige Ionenkanäle und N-methyl- d-Aspartat, Glutamat, Vasopressin, Serotonin und Acetylcholinrezeptoren abzielt (Adams et al., 1999).
Tabelle. Ziele und bestimmte Typen nachgewiesener Conotoxine.
Ziel |
Typen/Wirkungen |
Spannungsabhängige Ionenkanäle |
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Ligandengesteuerte Ionenkanäle |
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G-Protein-gekoppelte Rezeptoren |
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Bearbeitung von McIntosh JM, Corpuz GO, Layer RT, et al. Isolation and characterization of a novel conus peptide with apparent antinociceptive activity. J Biol Chem. 2000;275:32391-32397.
Unter den vielen Conotoxinen aus einer Reihe von bisher isolierten Conus-Spezies haben einige ein beträchtliches klinisches Potential zur Schmerzreduktion gezeigt. Die Merkmale dieser Conotoxine, die sie für die therapeutische Anwendung bei Erkrankungen des Menschen attraktiv machen, sind ihre hohe Wirkung und Selektivität (Adams et al., 1999). Die biologischen Wirkungen vieler dieser Conopeptide können in drei Kategorien eingeteilt werden: Erzeugung von excitotoxischem Schock, Paralyse und Hemmung von sensorischen Kreisen (McIntosh et al., 2000). Die Grundlage für die therapeutische Verwendung von aus Kugelschneckengiften isolierten Neurotoxinen ist, dass die aktiven Peptide spezifisch auf Zielkomponenten der neuralen Transmission über ihre Wirkungen auf Ionenkanäle und Rezeptortypen abzielen (Adams et al., 1999; McIntosh et al., 2000).
Eines der Conus-Peptide, die ihren Weg in klinische Prüfungen für die Schmerzbehandlung gefunden haben, ist ω-Conotoxin-MVIIA, ein N-Typ-Kalziumkanalblocker, der aus Conus magus isoliert wird. Ziconotid (SNX-111) ist ein synthetisches ω-Conotoxin, das den Eintritt von Kalziumionen in Nervenzellen hemmt (Jain, 2000; Wang et al., 2000). Mehrere Arten von spannungsabhängigen Kalziumkanälen wurden identifiziert in den sensorischen Leitungsbahnen, die bekanntermaßen eine Rolle in den nozizeptiven Signalen spielen; der N-Typ scheint der beherrschende Kanal zu sein und ist besonders wichtig auf der spinalen Ebene (Chong et al., 2002; Jain, 2000; Wang et al., 2000). Die ω-Conotoxine hemmen die neuromuskuläre Transmission, indem sie den spannungsaktivierten Eintritt des Kalziums in die Nervenenden verhindern (Shon et al., 1995). Dieses Conotoxin ruft Analgesie hervor, indem es die Neurotransmitterfreisetzung von den primären nozizeptiven afferenten Fasern hemmt und dadurch die Verbreitung der Schmerzsignale an das Gehirn verhindert (Bowersox und Luther, 1998; Jain, 2000). Die selektiven Hemmer des N-Typs, z. B. ω-Conopeptid und seine Derivate wie z. B. Ziconotid, sind antinozizeptiv in mehreren Tiermodellen neuropatischer Schmerzen (Jain, 2000). In Studien am Menschen hat Ziconotid sowohl maligne als auch nicht maligne chronische Schmerzen effektiv reduziert (Chong et al., 2002). In einer Open-Label-Durchführbarkeitsstudie mit 31 Patienten produzierte intrathekal verabreichtes Ziconotid eine partielle bis komplette Schmerzlinderung in einer Patientenpopulation, die sich zuvor als opioidresistent erwiesen hatte. Eine weitere Studie erbrachte den Nachweis, dass 150 Patienten mit Krebsschmerzen, die mit Ziconotid behandelt wurden, eine 30%ige Schmerzreduktion, gemessen anhand von VAS-Werten im Vergleich zu Placebo beobachteten (Chong et al., 2002).
Ein Antrag auf Zulassung eines neuen Medikamentes wurde in den Vereinigten Staaten durch das FDA für die Verwendung von Ziconotid als Prüfmedikament zur Behandlung von chronischen Schmerzen genehmigt. Ziconotid wird zur intrathekalen Dauerinfusion nach Injektion des Lokalanästhetikums durch den Katheter verwendet. Die Begründung für die intrathekale Verabreichung ist, dass Ziconotid im menschlichen Rückenmark an der Stelle bindet, von dem die Schmerzsignale ausgehen (Atanassoff et al., 2000). Klinische Studien zu ω-Conotoxin-MVIIA haben aufgezeigt, dass es grob 1000 mal wirkungsstärker ist als Morphin, jedoch nicht die Verträglichkeit oder süchtig machenden Eigenschaften der Opiate erzeugt (McIntosh et al., 2000; Jain, 2000; Wang et al., 2000). Die meisten unerwünschten neurologischen Ereignisse in Bezug auf eine Verzögerung der Entfernung des Ziconotids aus den neuralen Geweben konnten mit einer Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden, jedoch sind einige aufgrund der verzögerten Eliminierung des Medikamentes aus den neuralen Geweben schwerwiegend und werden nur langsam überwunden. (Jain, 2000).
Ein weiteres Conus-Peptid, das sich in der klinischen Entwicklung befindet, ist Contulakin-G, das aus Conus geographus isoliert wird und ein Agonist von Neurotensinrezeptoren ist. Es scheint signifikant wirkungsstärker bei der Schmerzhemmung zu sein als Neurotensin es in In-vivo-Tests ist (McIntosh et al., 2000; Craig et al., 1999). Präklinische Studien von Contulakin-G untermauern seine Wirksamkeit in der Schmerzhemmung (Craig et al., 1999). Es wird als potentielles Therapeutikum für Schmerzen nach einer Operation untersucht (McIntosh et al., 2000).
Livett et al. berichteten auf der Konferenz „Venoms to Drugs 2002“ über vorläufige Ergebnisse von einem anderen Conotoxin, ACV1, in der Behandlung chronischer Schmerzen (Holmes, 2002; Major, 2002, University of Melbourne Website). ACV1 schien Schmerzen zu inhibieren und die Wiederherstellung von verletzten Nerven zu beschleunigen, was die Erholung von chronischen Schmerzen unterstützen kann. Versuche mit ACV1 in einem Standard-Rattenmodell für chronische Schmerzen legten nahe, dass ACV1 die Transmission von Schmerzempfindungen über das Nervensystem unterdrückt, indem es an der Schmerztransmission beteiligte nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren hemmt (Holmes, 2002; Livett et al., 2004). ACV1 ist ein viel kleineres Molekül im Vergleich zu den ω-Conotoxinen und im Gegensatz zu Ziconotid, das in die Wirbelsäule injiziert werden muss, kann ACV1 in den Muskel oder die Fettschicht injiziert werden. (Livett et al., 2004; Major, 2002, University of Melbourne Website)
Das Neurotoxin Capsaicin, der aktive Bestandteil in scharfen Chilis, wurde ausführlich in vivo und in vitro als Modulator der nozizeptiven Funktion in primären sensorischen Neuronen untersucht. Capsaicin-empfindliche Neuronen sind peptiderge sensorische Neuronen mit unmyelinierten C-Fasern. Diese Neuronen sind an der Transmission von nozizeptiven Informationen an das zentrale Nervensystem beteiligt, während ihre peripheren Nervenenden eine Reihe von proinflammatorischen Mediatoren freisetzen (Szallasi und Blumberg, 1996; Szabo et al., 1999; Szallasi und Blumberg, 1990). Resiniferatoxin, ein wirkungsstarkes Capsaicin-Analog, ist ein von der Euphorbia resinifera-Pflanze stammendes Neurotoxin (Szallasi und Blumberg, 1996; Szallasi und Blumberg, 1990; Szolcsanyi et al., 1991). Obwohl Resiniferatoxin hauptsächlich in Verbindung mit seinem therapeutischen Potential in der Urologie untersucht wurde, produziert es eine lange anhaltende Desensibilisierung der Nozizeption über die Effekte auf die sensorischen C-Faser-Neuronen und hat daher potentielle analgetische Eigenschaften in anderen Geweben (Szabo et al., 1999; Szallasi und Blumberg, 1990; Szolcsanyi et al., 1991). Nach erster Aktivierung des VR1-Rezeptors desensibilisieren Capsaicin und ähnliche Verbindungen VR1 gegenüber anschließenden Stimuli (Szabo et al., 1999). Diese Desensibilisierung und ein refraktärer Zustand des primären Hinterwurzel-Ganglions nach Exposition gegenüber dem Vanilloid stellen eine Gelegenheit dar, um eine analgetische Reaktion auf anschließende Schmerzstimuli (Szabo et al, 1999) zu induzieren.
In einem Tiermodell beurteilten Szabo et al. den analgetischen Effekt von epidural oder systemisch verabreichtem Resiniferatoxin auf die Reaktion auf einen Wärmestimulus bei Ratten (Szabo et al., 1999). Im Vergleich zum Vehikel produzierte Resiniferatoxin über beide Verabreichungswege eine tief greifende Wärmeanalgesie; jedoch waren die analgetischen Effekte auf epiduralem Weg selektiv für die Rückenmarkregion, während die subkutane Verabreichung eine generalisierte Analgesie produzierte. Eine epidurale Behandlung war 25 mal effektiver als eine subkutane Behandlung hinsichtlich der Entwöhnungslatenz an der Hinterpfote, jedoch nicht verschieden vom subkutanen Verabreichungsweg hinsichtlich der Vorderpfotenreaktion. Dieser Befund ist konsistent mit der regionalen Selektivität des lumbalen epiduralen Verabreichungswegs, der eine wirkungsstarke segmentale Desensibilisierung gegenüber C-Faser-vermittelten Schmerzen bei der Ratte induziert (Szabo et al., 1999). Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass Resiniferatoxin auch die Synthese von Substanz P supprimierte, was sehr wahrscheinlich zu seinen analgetischen Eigenschaften beiträgt (Szallasi et al., 1999).
Sensorische afferente C-Faserneuronen vermitteln die Reaktionen auf eine Reihe von Schmerzstimuli, darunter auch chemogene Schmerzen und thermale (kutane) und neurogene Entzündung. Daher stellt dies eine theoretische Grundlage für die therapeutische Wirksamkeit von Resiniferatoxin und die klinische Anwendung bei einer Reihe von Schmerzstörungen des Menschen dar (Biro et al., 1997).
Eine große Vielfalt von Neurotoxinen pflanzlichen und tierischen Ursprungs (Gifte und Venena) werden gegenwärtig im Hinblick auf eine potentielle Anwendung in der Schmerzbehandlung und für andere neurologische Zustände untersucht. Außer Kegelschnecken werden auch Venena von Vogelspinnen (Tarantulas), Pfeilgiftfröschen und räuberischen Meeresschnecken in der biopharmazeutischen Industrie untersucht.
Die Entwicklung von neuen und wirksameren Agentien zur Schmerzreduktion nimmt wegen der schädlichen Auswirkung von chronischen Schmerzen auf das körperliche Wohlbefinden und die Lebensqualität des Patienten eine Vorrangstellung ein. Dank der in den letzten Jahren verzeichneten Fortschritte bei unserem Verständnis der Mechanismen, die einer Reihe von verschiedenen Schmerzzuständen zugrunde liegen, sind spezielle Therapien, die auf die zugrunde liegende Pathophysiologie abzielen und weniger Nebenwirkungen haben werden, möglich.
Neurotoxinbasierte Therapien sind in der Entwicklung für die folgenden 3 Schmerztypen (Hall, 2003):
Conus-Gifte sind eine potentielle Quelle für neuropathische Schmerztherapien, eine der am schwierigsten zu behandelnden Schmerztypen. Das gegenwärtig nur als Forschungshilfsmittel verwendete Gift der Roten-Chile-Vogelspinne kann als nützliches Modell für die Synthese stabilerer Derivate herangezogen werden (Hall, 2003). Ein Derivat des von Pfeilgiftfröschen verwendeten Neurotoxins kann als therapeutisches Produkt verwendet werden, das genauso wirksam wie Morphin in der Schmerzlinderung ist, ohne jedoch dessen Nebenwirkungen aufzuweisen (Hall, 2003). Epipedobates tricolor, eine giftige Froschart, sondert Epibatidin, ein Neurotoxin mit anästhetischen Eigenschaften, ab; außerdem ist ein weniger toxisches Analog von Epibatin namens ABT-594 viel versprechend für die Schmerztherapie (Fisher et al., 1994; Traynor, 1998). Epibatidin übt seine analgetische Wirkung nicht durch Opioidrezeptoren aus, wie es durch das Fehlen einer hemmenden Wirkung von Naloxon, einem Opioidantagonisten, nachgewiesen wird (Traynor, 1998). Epibatidin (und seine Analoge) interagieren mit nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, einer Art ligandgesteuerter Ionenkanal, dessen endogener Ligand Acetylcholin ist (Traynor, 1998; Barrantes, 2004; Gerzanich et al., 1995). Des Weiteren werden die analgetischen Effekte von Epibatidin durch Mecamylamin, einem nicht-kompetitiven nikotinischen Antagonist, gehemmt (Badio und Daly, 1994; Traynor, 1998). Eine der Herausforderungen bei der Entwicklung eines therapeutischen Produkts aus Epibatidin ist, dass es trotz seiner starken analgetischen Wirkung hoch toxisch ist in Dosen, die nur leicht über der effektiven therapeutischen Dosis liegen (Traynor, 1998). Diese Herausforderung gilt auch für eine Reihe von weiteren Neurotoxinen.
Die Anwendung des Spektrums von aus tierischen Giften stammenden Neurotoxinen zur Schmerzbehandlung basiert auf den gleichen Nervenwirkungen, die sie zum Schutz gegen und/oder zur Jagd auf andere Tiere effektiv machen.
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