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Wirkmechanismus von BotulinumneurotoxinBeratender Herausgeber EinführungIm letzten Jahrzehnt wurden wesentliche Einsichten in den Wirkmechanismus von Botulinumneurotoxin (BoNT) gewonnen. Die inhibitorischen Wirkungen von BoNT auf die acetylcholin-vermittelte Neurotransmission an der neuromuskulären Synapse, die Varikosität der glatten Muskulatur und das zentrale Nervensystem werden erörtert. Auch die toxinbedingte Hemmung der Freisetzung von Glutamat, Substanz P und CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid), die an neurogenen Entzündungen und Nozizeption beteiligt sind, werden besprochen. Die therapeutischen Implikationen neuer Informationen werden in Bezug auf alle wichtigen klinischen Anwendungen der BoNT-Therapie besprochen. Botulinumneurotoxin
BoNT wird von Clostridium botulinum als Komplex von Proteinen produziert, der den mit nicht toxischen Komponenten assoziierten neurotoxischen Anteil enthält. BoNT wird als relativ inaktives einkettiges Polypeptid mit einem Molekulargewicht von ca. 150 kDa synthetisiert und wird durch selektive proteolytische Spaltung aktiviert, um die schweren und leichten Ketten zu produzieren, die durch eine einzige Disulfidbindung und nicht kovalente Wechselwirkungen verknüpft sind. Es gibt sieben BoNT-Serotypen (A, B, C1, D, E, F und G), die alle die Acetylcholinfreisetzung hemmen, obwohl ihre intrazellulären Zielproteine, Wirkmerkmale und Wirkungen erheblich voneinander abweichen (Aoki und Guyer, 2001; Dolly et al., 2002). Das Toxin des Typs A wurde am eingehendsten untersucht und es hat sich als sehr erfolgreich für therapeutische Zwecke herausgestellt. Typ B ist seit kurzem im Handel erhältlich (Callaway, 2004), aber seine Effekte halten weniger lange an (O’Sullivan et al., 1999; Dolly et al., 2002) und es sind viel höhere Dosen erforderlich (Jankovic, 2004). WirkmechanismenWirkung an der neuromuskulären cholinergischen SynapseDie Skelettmuskeln werden durch Motoneuronen, deren Zellkörper im Stammhirn oder dem Rückenmark liegen, innerviert. Motoneuronaxone verlassen das zentrale Nervensystem in den anterioren Spinalwurzeln, um periphere Nerven zu bilden, die sich innerhalb des Skelettmuskels in Nervenenden verzweigen und mit mehreren Skelettmuskelfasern in Kontakt kommen und so neuromuskuläre Synapsen bilden. Eine Gruppe von Skelettmuskelfasern, die von einem einzigen Mononeuron innerviert werden, bildet eine motorische Einheit. Das Signal an einen Muskel zur Kontraktion entsteht im zentralen Nervensystem und durchläuft als Aktionspotential das Motoneuron bis in die Skelettmuskelfasern. Das Aktionspotential depolarisiert das Mononeuronende, um die Freisetzung von Acetylcholin in die neuromuskuläre synaptische Spalte durch eine Erhöhung der Ca 2+-Konzentration zu stimulieren. Acetylcholin wird vom Zytosol durch Ca 2+-regulierte Exozytose freigesetzt; hierbei handelt es sich um einen mehrphasigen Prozess, an dem mehrere Proteine beteiligt sind, die zusammen als SNAREs (soluble N-ethylmaleimide–sensitive factor attachment protein receptors) bekannt sind. Wenn Acetylcholin die postsynaptische Muskelmembran erreicht, wird durch seine Bindung an nikotinische cholinergische Rezeptoren ein Transmembrankanal geöffnet, was zu einem Einstrom von Natriumionen (Na +) in die Muskelfaser und anschließendes Ausfließen von Kalium (K +) führt. Diese erste Reduktion im Membranpotential der Muskelfaser erzeugt ein Endplattenpotential. Wenn das Endplattenpotential einen Schwellwert erreicht, wird im Muskel ein Aktionspotential erzeugt und somit seine Kontraktion bewirkt.
Ein mehrschrittiger Wirkmechanismus von BoNT am motorischen Nervenende wurde erstmalig von Simpson im Jahre 1979 präsentiert und dieser Prozess wurde durch vorgelegte Versuchsdaten bewiesen (Dolly et al., 1984; Black und Dolly, 1986a; Black und Dolly, 1986b; Dolly et al., 1994). Diese Schritte umfassen 1) Bindung an Ekto-Akzeptoren am cholinergischen Nervenende, 2) Akzeptor-vermittelte Internalisierung, 3) Translokation zum Zytosol und 4) Hemmung der Ca 2+-abhängigen Neurotransmitter-Freisetzung (Thakker und Rubin, 2004) (Abb. 1). Die Bindung an den präsynaptischen Akzeptor erfordert die C-Terminal-Hälfte der schweren Kette (Molekulargewicht = 100 kDa), die durch ihre Assoziation mit der leichten Kette (Molekulargewicht = 50 kDa) in der richtigen Konformation gehalten werden kann. Das Toxin wird dann durch rezeptor-vermittelte Endozytose internalisiert, bis es in einem Vesikel vollständig zirkumskript umfasst ist. An diesem Punkt durchtritt, wie in Abb. 1 gezeigt, die aktive Komponente die Vesikelwand und die Protease der leichten Kette spaltet eines der Proteine ab, welches für die Vesikelfusion und Freisetzung von Acetylcholin verantwortlich ist (Dolly, 1997; Aoki, 2004). Tabelle 1 zeigt die verschiedenen SNAREs oder Orte innerhalb dieser Ziele, die jeweils von den BoNT-Serotypen selektiv gespalten werden (Aoki und Guyer, 2001).
Abb. 1: Acetylcholin in Nervenenden ist in Vesikeln verpackt. Nach erfolgter Nervenstimulation, die die intraneuronalen Ca 2+-Konzentrationen erhöht, folgt die Fusion der Vesikelmembran mit dem Plasmalemma des Nervenendes, wodurch der Transmitter in die synaptische Spalte freigesetzt wird. Der Prozess wird vermittelt durch eine Reihe von Proteinen, die zusammen SNARE-Proteine genannt werden. Das in die Nervenenden aufgenommene BoNT spaltet die SNARE-Proteine und verhindert somit den Aufbau des Fusionskomplexes und blockiert auf diese Weise die Acetylcholinfreisetzung. Nachdruck mit frdl. Genehmigung von Rowland LP. Stroke, spasticity, and botulinum toxin. N Engl J Med. 2002;347:382-383.
Nachdruck mit Erlaubnis von Aoki KR, Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. J Neurol. 2001;8(suppl 5):21-29. BoNT des Typs A, C1 und E spaltet synaptosomal-assoziierte Proteine von 25 kDa (SNAP-25) (Foran et al., 2003). BoNT des Typs B, D, F und G spaltet vesikel-assoziiertes Membranprotein (VAMP), auch bekannt als Synaptobrevin (Schiavo et al., 2000). Proteolytische Spaltung der SNAREs deaktiviert den exozytotischen Prozess und die Exozytose von Acetylcholin wird gehemmt. Wenn das Zielgewebe ein Muskel ist, ist das Ergebnis dieser chemischen Denervation eine Parese. Das Toxin des Typs A verursacht eine erstaunlich verlängerte Neuroparalyse, die beim Menschen monatelang anhalten kann (O’Sullivan et al., 1999). Ein derartiger therapeutischer Effekt wurde auf folgende Faktoren zurückgeführt: 1) eine lange Lebenszeit der Proteaseaktivität des Toxins (O’Sullivan et al., 1999), 2) Verankerung der leichten Kette an der präsynaptischen Membran (Fernandez-Salas et al., 2004), 3) Persistenz der toxin-verkürzten SNAP-25 (Meunier et al., 2003) und 4) Endplattenumbildung. In vivo--Bildgebung von einzelnen Nervenenden in Muskeln der Maus ergab, dass eine Blockade der Acetylcholinfreisetzung zu Nervensprießung („nerve-sprouting“) führt, wobei gleichzeitig extrajunktionale funktionale Synapsen erzeugt werden (de Paiva et al., 1999). Nach der letztendlichen Wiederherstellung endozytotischer/exozytotischer Aktivität an den Stammenden erfolgen eine Rücknahme der Sprossen und eine Rückkehr zur genauen kompakten Form der ursprünglichen Endplatte. MuskelspindelorganDie Kontrolle der Körperhaltung und Bewegungen als Reaktion auf eine sich ändernde Umgebung erfolgt durch das propriozeptive System, das Informationen an das motorische System kommuniziert und im Gegenzug kompensatorische Bewegungen einleitet. Die Regulierung der Haltung und von Bewegungen wird primär durch afferenten Input von zwei Rezeptoren, die sich in den Skelettmuskeln, der Muskelspindel und den Golgi-Sehnenrezeptoren befinden, vermittelt. Die Muskelspindelorgane sind innerhalb des Skelettmuskelbauchs lokalisiert. Wie aus Abb. 2 ersichtlich ist, bestehen sie aus den intrafusalen Muskelfasern und ihren efferenten und afferenten Nervenfasern. Intrafusale Muskelfasern werden durch Gamma-Motoneuronen aktiviert und können in nukleäre Kernsack- und nukleäre Kettenfasern aufgeteilt werden. Afferente Nervenfasern bestehen aus Ia-Fasern, die primäre Endigungen innervieren, und II-Fasern, die sekundäre Endigungen innervieren. Sie zeichnen die Muskellänge und die Geschwindigkeit der Muskellängenänderungen auf. Golgi-Sehnenrezeptoren sind in der Sehne des Skelettmuskels lokalisiert und messen die Sehnenspannung. Wenn die Muskeldehnung erfolgt, erregen afferente Signale von den Muskelspindelorganen die Alpha-Motoneuronen des gedehnten Muskels sowie die Interneuronen und hemmen somit die Alpha-Motoneuronen seiner antagonistischen Muskeln. Signale von Muskelspindel-Afferenzen werden ebenfalls an supraspinale Strukturen weitergeleitet, die an langen Latenzreaktionen zur Dehnung des Reflexes sowie der Erzeugung eines Körperbildes im Raum beteiligt sind. Informationen von Sehnenorganen werden primär zur Beschränkung von Kräften auf die Sehnen verwendet.
Abb. 2. Muskelspindelorgan Es besteht aus den intrafusalen Muskelfasern und ihren efferenten und afferenten Nervenfasern. Intrafusale Muskelfasern können in nukleäre Kernsack- und nukleäre Kettenfasern aufgeteilt werden. Afferente Nervenfasern bestehen aus Ia-Fasern, die primäre Endigungen innervieren, und II-Fasern, die sekundäre Endigungen innervieren. Nachdruck mit frdl. Genehmigung des Kings College, London, www.kcl.ac.uk/teares/gktvc/vc/lt/mspindle/spin1.htm. Die Effekte von BoNT auf die Muskelspindelorgane wurden vor über einem Jahrzehnt beschrieben (Filippi et al., 1993; Rosales et al., 1996). Die Injektion von BoNT in einen Muskel reduziert die Alpha-Motoneuron-Aktivität auf die extrafusalen Muskelfasern (Aoki und Guyer, 2001). Muskelspindeln werden gleichzeitig durch die Toxinblockade der Gamma-Motoneuronenkontrolle von intrafusalen Fasern sowie durch die anschließende Reduktion von afferenten Ia-Signalen gehemmt, was die Rückmeldung zu den Alpha-Motoneuronen und anderen Leitungsbahnen zur Reduktion der Muskelkontraktion verringert (Aoki und Guyer, 2001; Aoki, 2004). Wirkung an nicht cholinergischen Synapsen und auf NeuropeptideAcetylcholin ist nicht der einzige Neurotransmitter, der durch BoNT beeinflusst wird. Die Freisetzung von Substanz P, ein an neurogener Entzündung und der Entstehung von Schmerzstörungen beteiligtes Neuropeptid, erfordert ebenfalls die SNARE-Protein-Aktivität, die durch BoNT gehemmt wird (Aoki, 2004). Die Hemmung der Freisetzung von Substanz P durch BoNT wurde am Irismuskel des Kaninchens sowie in Kulturen von Hinterwurzel-Ganglionneuronen nachgewiesen (Ishikawa et al., 2000; Purkiss et al., 2000). Die Verbindung dieser Hemmung mit einer Reduktion der SNAP-25-Konzentration legt einen direkten Effekt von BoNT nahe. Beim Nachweis der neurotoxin-induzierten Suppression von Substanz P in embryonischen Hinterwurzel-Ganglionneuronen der Ratte wurde beobachtet, dass die höchste Wirkung mit BoNT des Typs A und eine wesentlich geringere Wirkung mit anderen Serotypen assoziiert war (Welch et al., 2000). Es wurde auch nachgewiesen, dass BoNT die Freisetzung von Glutamat, einem anderen an der Nozizeption in der Peripherie und im Hinterhorn des Rückenmarks beteiligten Neurotransmitter, unterdrückt (Cui et al., 2000; Cui et al., 2002) Damit wurden frühere Ergebnisse zur BoNT-induzierten Hemmung der Glutamatfreisetzung aus zerebrokortikalen Synaptosomen bestätigt (McMahon et al., 1992). Weiterhin kann BoNT die Freisetzung von anderen Neurotransmittern (Ashton und Dolly, 1988) und Neuromediatoren, darunter Epinephrin, Norepinephrin und CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid) reduzieren (Aoki, 2004). Fehlende Direktwirkung von Botulinumneurotoxin auf das zentrale NervensystemTrotz Berichten über die systemische Verteilung von injiziertem BoNT wurden keine eindeutigen Direktwirkungen auf das zentrale Nervensystem nachgewiesen. Mit seiner Größe von 150 kDa kann BoNT die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen (Dressler et al., 2005). Die Möglichkeit eines retrograden neuronalen Transports von radioaktiv markiertem BoNT aus dem Muskel in die Hinterwurzel und das Rückenmark wurde erstmalig durch die Arbeit von Wiegand et al. im Jahre 1976 nahe gelegt. Es wurde jedoch kein transsynaptischer Transport beobachtet und die mit dem retrograden Transport assoziierte Zeitverzögerung war so lang, dass BoNT offenbar inaktiviert war, bevor es am zentralen Nervensystem ankam (Wiegand et al., 1976; Dressler et al., 2005). Eine Wirkung von BoNT auf Renshaw-Zellen wurde lediglich nach intraspinaler Injektion aufgezeigt (Hagenah et al., 1977; Dressler et al., 2005). Der Nachweis der BoNT-Bindung an Hirnsynaptosome (Williams et al., 1983; Evans et al., 1986) weist darauf hin, dass das zentrale Nervensystem für das Neurotoxin empfänglich ist, obwohl die Aufnahme minimal zu sein schien und die Penetration in unversehrte Hirnschichten beschränkt war (Black und Dolly, 1987). Vor kurzem bestätigten Aoki und Guyer den retograden axonalen Transport von radioaktiv markiertem BoNT des Typs A bei der Ratte, beobachteten jedoch eine Inaktivierung des transportierten Toxins (Aoki und Guyer, 2001). Indirekte Effekte von BoNT auf das zentrale NervensystemDie Wirkung von BoNT auf die neuromuskuläre Synapse und Muskelspindelorgane kann indirekte Effekte auf das zentrale Nervensystem haben. Auf der spinalen Ebene produziert BoNT eine Reflexhemmung von Alpha-Motoneuronen durch eine Gamma-Motoneuronenblockade und anschließende Unterdrückung von afferenten Ia/II-Inputs (Dressler et al., 2005). BoNT normalisiert auch die veränderte reziproke Hemmung zwischen Beugern und Streckern bei Patienten mit Dystonie der oberen Gliedmaßen (Priori et al., 1995; Dressler et al., 2005). Ein ähnlicher Effekt wurde bei Patienten mit essentiellem Tremor nachgewiesen (Modugno et al., 1998; Dressler et al., 2005). Veränderungen bei den elektromyographischen Signalen der kontralateralen Augenmuskeln und der Abduzensmotoneuronen-Entladung nach BoNT-Injektion in den lateralen Rektusmuskel legen ebenfalls zentrale Effekte nahe (Moreno-Lopez et al., 1997; Dressler et al., 2005). Auf supraspinaler Ebene normalisiert BoNT die veränderte intrakortikale Inhibition und evozierten somatosensorischen Potentiale (Dressler et al., 1995; Gilio et al., 2000, Dressler et al., 2005). BoNT kann einige Aspekte der kortikalen Aktivierung verbessern. Es verbessert jedoch nicht die beeinträchtigte Aktivierung des bei Graphospasmus beobachteten primären Motorkortexes (Ceballos-Baumann et al., 1997; Dressler et al., 2005). Therapeutische Implikationen des Wirkmechanismus von BotulinumneurotoxinMuskelhyperaktivitätsstörungenMuskelhyperaktivitätsstörungen, darunter Dystonie, Spastizität, Dyskinesien, Synkinesien und Spasmen, werden seit Jahren erfolgreich mit BoNT behandelt. Die therapeutischen Effekte von BoNT umfassen die Reduktion von Muskelhyperaktivität, funktionelle Verbesserung und Schmerzreduktion (Bakheit et al., 2001; Boyd und Hays, 2001; Reichel, 2001; Brashear et al., 2002; Ade-Hall et al., 2002; Moore, 2002) und lassen sich durch eine toxininduzierte Normalisierung der Muskelhyperaktivität erklären, die die Reizung von Muskeln, Sehnen, Gelenken, Nerven und Gefäßen verringert. Weiterhin produziert BoNT Veränderungen in den Muskelspindeln, die den sensorischen Input verändern und die nozizeptive Transmission beeinträchtigen können (Wohlfarth et al., 2001). Die therapeutischen Effekte von BoNT auf Muskelhyperaktivitätsstörungen können mit mehreren Wirkmechanismen verbunden sein. BoNT produziert direkte Effekte auf das Alpha-Motoneuron durch die Blockade seiner neuromuskulären Synapse und produziert somit eine lokalisierte und gut kontrollierte Muskelentspannung (Dressler et al., 2005). Es hat auch einen indirekten Einfluss auf das Motoneuron durch die Hemmung des monosynaptischen Dehnungsreflexes durch eine Gamma-Motoneuronen-Blockade und anschließende Reduktion des afferenten Ia/II-Motoneuronenantriebs. Weitere indirekte Effekte auf das zentrale Nervensystem, darunter Normalisierung der veränderten reziproken Inhibition oder veränderte evozierte somatosensorische Potentiale, können ebenfalls zu diesem Mechanismus beitragen. Weitere bei Dystonie beobachtete Störungen des zentralen Nervensystems sollten im Hinblick auf eine mögliche Normalisierung durch BoNT untersucht werden. Diese umfassen eine Beeinträchtigung der inhibitorischen Integration des afferenten, primär propriozeptiven Inputs, möglicherweise als Ergebnis einer veränderten Umgebungshemmung (Tinazzi et al., 2000); Beeinträchtigung der kortikalen Verarbeitung des propriozeptiven Inputs (Siggelkow et al., 2002); und Beeinträchtigung des tonischen Vibrationsreflexes (Yoneda et al., 2000). Da es den Anschein hat, dass die Schmerzminderung bei Dystonie der Muskelentspannung vorausgeht und diese überdauert und in nicht injizierten Muskelgruppen erfolgt, könnten anti-nozizeptive Mechanismen über die Muskelentspannung hinaus noch weitere Mechanismen umfassen. Diese anti-nozizeptiven Mechanismen werden weiter unten beschrieben. Das vegetative NervensystemBoNT hemmt die Acetylcholin-Freisetzung nicht nur in Motoneuronen sondern auch in Neuronen des vegetativen Nervensystems (MacKenzie et al., 1982). Diese vegetativen Neuronen umfassen efferente Neuronen, die exokrine Drüsen innvervieren, z. B. Schweiß-, Speichel- und Tränendrüsen und die glatte Muskulatur, wie z. B. Magen-Darm- und urogenitale Sphinkter. Dies stellt das Grundprinzip für die therapeutische Verwendung von BoNT für fokale Hyperhidrose, Sialorrhö, übermäßige Tränensekretion (Dressler et al., 2005), Achalasie (Annese et al., 2000), Oddi-Sphinkter-Dysfunktion, Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie, Analfissuren (Dressler et al., 2005) und spastische Obstipation (Ron et al., 2001) dar. Die BoNT-Wirkung scheint sich nicht auf efferente vegetative Neuronen zu beschränken, sondern kann auch afferente vegetative Neuronen und Ganglienneuronen betreffen (Kim et al., 2002). SchmerzstörungenPathophysiologie des Schmerzes An der Transmission von Schmerzsignalen von der Peripherie an den Kortex ist eine Signalverarbeitung innerhalb des Rückenmarks, Stammhirns und Vorderhirns beteiligt (Burstein, 2001). Unmyelinierte C- und dünn myelinierte A-Delta-Nozizeptoren nehmen schädliche kutane und viszerale Stimuli wahr und leiten sie über C-Fasern oder A-Delta-Fasern oder spinale oder kraniale Nerven an das Rückenmark oder Stammhirn weiter. Von dort erreichen sie höhere Ebenen des zentralen Nervensystems in spezifischen Neuronen mit breitem dynamischem Spektrum. Nozizeptive afferente Fasern setzen Glutamat und mehrere Neuropeptide frei, um Hinterhorn-Neuronen zu aktivieren. Im Allgemeinen setzen C-Fasern Neuropeptide frei, während A-Delta-Fasern Glutamat freisetzen. Die Funktionen dieser Peptide sind nicht vollständig geklärt, aber sie vermitteln wahrscheinlich eine langsame, modulatorische synaptische Aktivität in den Hinterhorn-Neuronen. Neuropeptide sind stets zusammen mit den "klassischen" Neurotransmittern, wie z. B. Acetylcholin, anzutreffen. Sensibilisierung, eine Komponente chronischer Schmerzen, kann sich entweder durch periphere Mechanismen oder infolge von Veränderungen der nozizeptiven Leitungsbahnen im Rückenmark oder Vorderhirn entwickeln. Eine periphere Sensibilisierung kann in Nozizeptornervenenden auftreten, wenn die Depolarisierungsschwelle durch wiederholte Stimulierung herabgesetzt wird. Das Schmerzmodell der peripheren Sensibilisierung schlägt vor, dass periphere stumme afferente Fasern nach einer Verletzung durch die Freigabe von peripheren nozizeptiven Mediatoren aktiviert werden (Michaelis et. al., 1996). Als Reaktion auf eine Muskelentzündung werden Substanz P, CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid) und Glutamat von den primären sensorischen Nervenden im verletzten Bereich freigesetzt (Graven-Nielsen und Mense, 2001). Diese Neuropeptide sensibilisieren die Schmerzrezeptoren und stellen so einen Feedbackkreis bereit, der Entzündungen, Muskelschmerzen und Allodynie unterstützt (Graven-Nielsen und Arendt-Nielsen, 2002). Das Modell der zentralen Sensibilisierung schlägt vor, dass repetitive nozizeptive Stimulation unter Beteiligung von Substanz P, Glutamat, Aspartat, CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid) und Stickoxid neuroplastische Veränderungen am Hinterhorn hervorruft (Mense, 1996). Eine periphere und zentrale Sensibilisierung tritt sehr wahrscheinlich gleichzeitig bei chronischen Schmerzstörungen auf (Burstein, 2001; Graven-Nielsen und Arendt-Nielsen, 2002; Malick und Burstein, 2000). Eine Hypothese zur Pathophysiologie chronischer Rücken- und Nackenschmerzen ist, dass Afferente der Gruppe III und IV, die Muskelschmerzen vermitteln, efferente Muskelspindeln im Rückenmark stimulieren, was zu einer gesteigerten Muskelspindelsensibilität führt und somit die Muskelhyperaktivität weiter erhöht. Die weitere Erhöhung der Muskelaktivität führt zu einer gesteigerten Freisetzung von inflammatorischen und nozizeptiven Mediatoren. Angesichts des Mangels an ausreichenden Daten zu menschlichen Versuchspersonen sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich (Knutson, 2000). In Tiermodellen hat Muskelschmerz, der durch intramuskuläre Injektion von hypertonischer Kochsalzlösung hervorgerufen wurde, die Dehnungsempfindlichkeit der Muskelspindeln erhöht (Thunberg et al., 2002). Die Reduktion des afferenten Inputs aus den Muskelspindelorganen könnte daher die Schmerzempfindung herabsetzen (Sheean, 2002). Anti-nozizeptive Mechanismen von Botulinumneurotoxin Cui et al. haben die zugrunde liegenden Mechanismen der anti-nozizeptiven Effekte von BoNT mithilfe des Schmerzmodells der formalinbedingten Entzündung bei der Ratte untersucht. Die subkutane Injektion von BoNT erzeugte eine signifikante, lang anhaltende und dosisabhängige Inhibition der sensibilisierten Schmerzreaktion ohne Anschein einer Muskelschwäche (Cui et al., 2000). Die beobachtete Inhibition wurde auf eine Reduktion der Glutamatfreisetzung in der Peripherie und c-Fos-Expression im Hinterhorn mit damit verbundener Reduktion der nozizeptiven Aktivität von Neuronen mit breitem dynamischem Spektrum im Hinterhorn zurückgeführt (Cui et al., 2000; Cui et al., 2002). Die Prüfer schlugen die Erklärung vor, dass BoNT die von der lokalen Glutamatfreisetzung aus den primären sensorischen Neuronen produzierte periphere Sensibilisierung direkt hemmt, was dann zu einer indirekten Verminderung der zentralen Sensibilisierung führt (Cui et al., 2002). Therapeutische Wirksamkeit von Botulinumneurotoxin bei Kopfschmerzstörungen Die Belege für die Wirksamkeit von BoNT bei Spannungskopfschmerz sind wegen der unterschiedlichen Qualität der Studien und methodischen Unterschieden in den Behandlungsprotokollen nicht einheitlich. Der Beitrag einer Muskelentspannung zum anti-nozizeptiven Effekt bei Spannungskopfschmerz ist umstritten. Es wurde argumentiert, dass eine Kontraktion der kraniofazialen Muskeln oder zentrale Sensibilisierungsprozesse im Anschluss an kontinuierlichen nozizeptiven Input von kraniofazialen Muskeln zur Pathogenese des Spannungskopfschmerzes beiträgt und den beobachteten therapeutischen Effekt von BoNT erklärt (Schmitt et al., 2001). Andere Argumente besagen, dass es wenig Beweise dafür gibt, dass eine Muskelhyperaktivität eine Rolle in der Ätiologie von Spannungskopfschmerz oder seiner Reaktion auf BoNT spielt (Rollnik et al., 2000). Es wurde vorgeschlagen, dass Spannungskopfschmerzen mit der zentralen Sensibilisierung auf der Ebene des spinalen Hinterhorns oder des Trigeminuskerns zusammenhängen, und zwar aufgrund des verlängerten nozizeptiven Inputs vom perikranialen myofaszialen Gewebe. Der gesteigerte nozizeptive Input an diese Strukturen kann zu einer supraspinalen Sensibilisierung führen (Bendtsen, 2000). Manche Studien haben nahe gelegt, dass BoNT-A die Migränesymptome verbessern kann (Silberstein et al., 2000; Binder et al., 2000). Eine Open-Label-Studie mit Migränepatienten, die mit BoNT-Injektionen behandelt wurden, ergab eine vollständige Eliminierung der Symptome bei über 50 % der Patienten, wobei die mittlere Dauer des vollständigen Ansprechens 2,6 Monate betrug (Binder et al., 2000). Die erste prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie von BoNT in der Migränebehandlung ergab, dass BoNT die Häufigkeit und Schwere der Migräne auf der Grundlage der Einnahme eines Migränemedikaments und das Auftreten von migränebezogenen Symptomen signifikant reduziert (Silberstein et al., 2000). In einer weiteren doppelblinden placebokontrollierten Studie verminderte BoNT die Intensität, jedoch nicht die Häufigkeit oder Dauer von Migräneanfällen (Brin et al., 2000). Eine Theorie der Migränepathophysiologie legt eine Rolle bei der Aktivierung von peripheren sensorischen Fasern, die intrakraniale Blutgefäße und die Dura innervieren, nahe. Die Aktivierung von meningealen Nozizeptoren könnte die Freisetzung von CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid) stimulieren und somit eine neurogene Dura-mater-Entzündung einleiten (Burstein, 2001; Williamson und Hargreaves, 2001). Die anti-nozizeptiven Effekte von BoNT bei Migräne ließen sich daher möglicherweise durch die toxininduzierte Reduktion der Freisetzung von CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid), Substanz P und Glutamat erklären. Die Wirksamkeit von BoNT bei Migräne könnte auch durch seine muskelentspannende Wirkung erklärt werden, die in einer vor kurzem durchgeführten Studie nachgewiesen wurde. In dieser Studie wurde eine Verknüpfung zwischen Migräne und Symptomen des Bewegungsapparates, wie z. B. Nackenschmerzen, Rückenschmerzen und Beinmuskelschmerzen aufgezeigt (Hagen et al., 2002). Diese Hypothese wird durch die Beobachtung gestützt, dass eine chirurgische Resektion der M. corrugator supercilii (Brauenregion) Migränen verbessern oder ganz eliminieren kann (Guyuron et al., 2002). Die Prüfer schlugen vor, dass die Nervenendenäste des Trigeminusnervs durch eine Kontraktion der M. corrugator supercilii und der M. temporalis stimuliert werden, und dass diese Reizung in der Entzündung und Freisetzung von Neuropeptiden, wie z. B. Substanz P, CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid) und Neurokinin A, resultiert. Die Suppression der Einklemmung („Impingement“) dieser Trigeminusnerväste durch operative Entfernung der M. corrugator und M. temporalis oder durch chemische Entspannung dieser Muskeln mit BoNT kann daher zur Verbesserung oder gar Eliminierung von Migräne beitragen. ZukunftsaussichtenEine schnell an Bedeutung gewinnende Anwendung von BoNT ist die Behandlung von Zuständen, die von schmerzhaften Muskelspasmen begleitet sind. Eine doppelblinde placebo-kontrollierte Studie (Foster et al., 2001) ergab eine signifikante Verbesserung bei Patienten, die an LWS-Syndrom leiden. Andere Zustände unter Beteiligung von schmerzhaften Muskelspasmen, die Berichten zufolge von BoNT profitieren, umfassen myofasziale Schmerzen und Kiefergelenksfunktionsstörung (TMJ-Syndrom) und orofaziale Schmerzen sowie andere Schmerzen des Bewegungsapparats und Spasmus-Syndrome (Jankovic, 2004). Der Einsatz von BoNT in der Behandlung von Kopfschmerzen scheint viel versprechend zu sein und die variablen Ergebnisse von Studien zu BoNT in der Behandlung von Spannungskopfschmerzen werden im Zuge der ständigen Verbesserung der Auswahl entsprechender Patientengruppen immer konsistenter. Aktuelle Daten legen nahe, dass BoNT möglicherweise eine größere Wirksamkeit bei Migränekopfschmerzen als bei Spannungskopfschmerzen hat. Es gibt immer mehr gut konzipierte und kontrollierte Studien, die die Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT für Muskelkontraktion und Migränekopfschmerzen fortführen. Zum Beispiel kam eine Teilgruppenanalyse einer neuen randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Prüfung der Wirksamkeit von Botulinumtoxin für die Behandlung von chronischen täglichen Kopfschmerzen (CDH) zu dem Ergebnis, dass Typ-A-Toxin „eine effektive und gut verträgliche prophylaktische Behandlung für Migränepatienten mit chronischen täglichen Kopfschmerzen (CDH) ist, die keine anderen prophylaktischen Medikamente einnehmen“ (Dodick et al., 2005). Weitere viel versprechende Anwendungen für den zukünftigen BoNT-Einsatz umfassen Nystagmus und andere Muskel-Hyperkontraktilitätsstörungen, darunter auch Muskelspastizität aus oberen motorischen Läsionen (besonders solche, die Sekundärerscheinungen der Multiplen Sklerose sind), Verletzungen des Rückenmarks oder Schlaganfall; sekundärer Tremor im Zusammenhang mit Parkinson-Krankheit; sowie Tics in Verbindung mit Tourette-Syndrom (Thakker und Rubin, 2004). LiteraturhinweiseAde-Hall RA, Moore AP. Botulinum toxin type A in the treatment of lower limb spasticity in cerebral palsy. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001408. Annese V, Bassotti G, Coccia G, et al. A multicentre randomised study of intrasphincteric botulinum toxin in patients with oesophageal achalasia. GISMAD Achalasia Study Group. Gut. 2000;46:597-600. Aoki KR. Botulinum toxin: a successful therapeutic protein. Curr Med Chem. 2004;11:3085-3092. Aoki KR, Guyer B. 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Dr. Dolly bespricht die Zusammensetzung von BoNT/A und andere Serotypen. (
