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Botulinumneurotoxine in der Behandlung von Bewegungsstörungen Beratender Herausgeber
EinführungDie Entwicklung der therapeutischen Verwendung von Botulinumneurotoxinen (BoNTs) war im Bereich der Bewegungsstörungen besonders tief greifend und BoNTs wurden auf ein breites Spektrum von Dyskinesien angewendet. Studien zu den neurophysiologischen Wirkungen von BoNT haben nicht nur den klinischen Nutzen einer BoNT-Therapie bei verschiedenen Bewegungsstörungen aufgezeigt, sondern haben auch aufschlussreiche Einblicke in die funktionelle Organisation und Kontrolle der neuromuskulären Aktivität ermöglicht. Das breite klinische Spektrum der Bewegungsstörungen umfasst pyramidale, parkinsonsche und zerebellare Elemente und Dyskinesien (siehe Abb. 1). Abb. 1. Bewegungsstörungen und ihre Symptome
Bewegungsstörungen sind neurologische Zustände, die die Geschwindigkeit, Flüssigkeit, Qualität und Leichtigkeit der Bewegung beeinträchtigen. Diese Störungen sind durch abnorme Bewegungen (Dyskinesien), Bewegungsarmut (Bradykinesie/Akinesie) oder Störungen bei der Bewegungsausführung (Ataxie) gekennzeichnet und sie umfassen pyramidale Dysfunktion, zerebellare Störungen, Parkinson-Syndrome, Huntington-Krankheit, Dystonien und andere motorische Störungen. Die Dysfunktionen, die Bewegungsstörungen verursachen, wirken sich auf den motorischen Teil des zentralen Nervensystems aus. Bewegungsstörungen können durch degenerative Bedingungen mit umweltbedingter oder genetischer Ursache oder durch nicht degenerative Zustände wie Trauma verursacht werden.
Gegenwärtige BehandlungsansätzeDie Bewegungsstörungen umfassen ein breites Spektrum verschiedener neuromotorischer Abnormitäten, die eine Reihe verschiedener Therapieziele und -modalitäten erfordern. Normalerweise wird ein symptomatischer Behandlungsansatz für Bewegungsstörungen gewählt. Im Allgemeinen umfassen pharmakologische Behandlungen für Bewegungsstörungen Medikamente, die auf das zentrale Nervensystem wirken und die spezifische Neurotransmitter, insbesondere Dopamin, Acetylcholin und Gammaaminobuttersäure, behindern. Chirurgische Behandlungsmethoden mit Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem umfassen Ablatio und Neurostimulation. Die Behandlungen, die sich auf das periphere Nervensystem konzentrieren, umfassen chemische Denervation mit BoNT und selektive chirurgische Denervation (Clarke, 2001). Fokale Dystonien können symptomatisch mit BoNT, Medikamenten mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem (z. B. Anticholinergika, Benzodiazepine) oder mit tiefer Gehirnstimulation behandelt werden, wenn die Patienten nicht mehr auf die Medikamentenbehandlung reagieren. Bestimmte Arten von Myoklonus können mit Clonazepam, Natriumvalproat, Barbituraten oder Mysoline® behandelt werden. Derzeit verfügbare Behandlungen für Tic-Störungen umfassen Verhaltenstherapie und Medikamente wie z. B. Haloperidol, Pimozid, Clonidin und Clonezepam (Singer 2001). Tiefe Gehirnstimulation wird für diese Indikation derzeit geprüft. Die Dopaminrezeptorblocker (Neuroleptika) gelten als die wirksamsten Anti-Tic-Mittel (Jankovic, 2001). Diese Wirkstoffe haben jedoch erhebliche Nebenwirkungen, darunter tardive Dyskinesie, Sedierung, Depression, Gewichtszunahme und Hepatotoxizität. Die häufigste Behandlung für Tremor ist Propranolol; es wirkt auf den Sympathikus und wird nicht von allen Patienten gut vertragen (Sampaio und Ferreira, 2002). Die Nebenwirkungen umfassen niedrigen Blutdruck, Bradykardie und Müdigkeit. Die meisten anderen systemischen Medikamente, die zur Behandlung von Bewegungsstörungen verwendet werden, haben erhebliche Nebenwirkungen, die oftmals einen Behandlungsabbruch zur Folge haben. Weiterhin bringen diese Medikamente nur eine beschränkte symptomatische Erleichterung. Daher stellt die Verwendung von BoNT ein sehr nützliches therapeutisches Hilfsmittel für ein breites Spektrum dieser Störungen bereit. Botulinumneurotoxine in der Behandlung von BewegungsstörungenBoNT hat sich bei einer Reihe verschiedener Bewegungsstörungen als wirksam und gut verträglich erwiesen. In Tabelle 1 sind alle beabsichtigten Indikationen im Bereich der Bewegungsstörungen und zugehörigen Syndrome aufgeführt. Über viele, aber nicht alle beabsichtigten Indikationen wurde in der gegenwärtigen Praxis ein Konsens erzielt. Tabelle 1. Beabsichtigte Indikationen für die Behandlung von Bewegungsstörungen und zugehörigen Syndromen mit Botulinumneurotoxin
Die therapeutische Anwendung von BoNT hat sich auf Spastizität, Dystonie und Tremor konzentriert, obwohl es auch in einigen anderen Kategorien von Bewegungsstörungen verwendet wurde. BoNT blockiert die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin an der neuromuskulären Synapse und hemmt somit die Muskelkontraktion. Die therapeutischen Nutzen von BoNT bei Bewegungsstörungen sind primär auf die durch BoNT herbeigeführte Entspannung des Skelettmuskels zurückzuführen. Neuere Belege legen jedoch nahe, dass peripher injiziertes BoNT auch die zentralen Leitungsbahnen beeinträchtigen kann. BoNT denerviert Gamma- und Alpha-Motorneuronen. Diese Denervation der intrafusalen Muskelfasern reduziert den afferenten Muskelspindel-Input zum zentralen Nervensystem und kann auch die sensorimotorischen und propriozetiven Leitungsbahnen verändern (Aoki 2001). Diese Mechanismen können auch zu den therapeutischen Effekten von BoNT bei fokalen Dystonien beitragen. DystonienDie BoNT-Behandlung für zervikale Dystonie wurde in vier neuen Cochrane-Auswertungen analysiert. Die erste Auswertung beurteilte die Therapie mit BoNT des Typs A (BoNT-A) und umfasste die Ergebnisse von 13 randomisierten, placebokontrollierten Prüfungen. Es waren Kurzzeitstudien über BoNT-A (6 bis 16 Wochen), in die insgesamt 680 Patienten aufgenommen wurden. Alle Prüfungen berichteten einen Nutzen bei einem einzigen Injektionszyklus mit BoNT-A für zervikale Dystonie, stellten jedoch keine Kontrollnachweise für Langzeitwirkungen von wiederholten BoNT-A-Injektionen bereit. Angereicherte Prüfungen mit Patienten, die zuvor mit BoNT-A behandelt wurden, legten nahe, dass die Wirksamkeit durch weitere Injektionszyklen bei den meisten Patienten aufrecht erhalten wurde. Die am häufigsten berichteten, behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignisse waren Nackenschwäche, Dysphagie, trockener Mund/Halsschmerzen, Stimmveränderungen/Heiserkeit und lokale Schmerzen an der Injektionsstelle. Die meisten unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die BoNT-A erhielten, waren leicht bis mäßig. Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Abnormitäten bei den Laborwerten waren mit der Anwendung von BoNT-A verbunden (Costa et al., 2005a). Die zweite Auswertung beurteilte BoNT des Typs B (BoNT-B) und umfasste drei Kurzzeitstudien (16 Wochen) mit 308 Teilnehmern. Alle diese Studien waren multizentrische Studien, die in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurden. Alle teilnehmenden Patienten hatten zuvor BoNT-A erhalten. Eine einzige BoNT-B-Injektion verbesserte die zervikale Dystonie (Costa et al., 2005b). Zu einem ähnlichen Ergebnis kam eine andere Auswertung, die sich auf die gleichen drei Prüfungen bezog (Figgitt und Noble, 2002). Die dritte Auswertung verglich BoNT-A und BoNT-B; es standen jedoch noch keine vorläufigen Ergebnisse von den beiden laufenden Prüfungen zur Verfügung (Costa et al., 2005c). Die vierte Auswertung analysierte BoNT-A im Vergleich zu Anticholinergika und fand nur eine randomisierte Prüfung, die BoNT-A mit Trihexyphenidyl bei 66 Patienten mit zervikaler Dystonie verglich. Die Ergebnisse sprachen für BoNT-A (Costa et al., 2005d). Eine offene randomisierte Klasse-II-Studie verglich die Kosten und Effektivität der Verabreichung von Botulinumtoxin-Injektionen durch geschulte Nurse-Practioners (Outreach-Programm) mit dem Standardverfahren, das von Ärzten in der Klinik ausgeführt wird. Die Patienten hatten Schiefhals, Blepharospasmus oder andere segmentale Dystonie, Hemidystonie oder generalisierte Dystonie. Die Studie ergab, dass der Krankenschwesterndienst im Rahmen des Outreach-Programms genau so effektiv und sicher wie der standardmäßige klinikbasierte Dienst war und dass er von den Patienten bevorzugt wurde. Obwohl die Kosten des National Health System etwas höher in der Nurse-Practitioner-Gruppe waren, waren die Gesamtkosten für die Gesellschaft niedriger als im klinikbasierten Dienst (Whitaker et al., 2001).
Die klinischen Effekte der BoNT-Therapie bei Blepharspasmus, Zerebralparese, oberem Motorneuron-Syndrom, einschl. Spastizität, sowie zervikaler Dystonie werden in separaten Modulen besprochen. Die Wirksamkeit der BoNT-Therapie ist für Patienten mit spasmodischer Dysphonie, eine den Kehlkopf betreffende fokale Dystonie, dokumentiert (Blitzer und Sulica, 2001; Tisch et al., 2003; Maronian et al., 2004). Laryngeale Dystonien werden als Adductor- oder Abductor-Typ klassifiziert, je nachdem ob die Spasmen eine Öffnung oder Schließung der Glottis verursachen (Blitzer und Sulica, 2001). BoNT gilt als Therapie der ersten Wahl für laryngeale Dystonie des Adductor-Typs (Blitzer und Sulica, 2001). Eine Reihe von Open-Label-Studien und retrospektiven Chart-Analysen bestätigen die Wirksamkeit von BoNT in der Behandlung laryngealer Dystonie. Erfolgreiche Behandlungsergebnisse wurden bei ca. 80 % bis 100 % der Patienten (Bielamowicz et al., 2002) erzielt. Eine Wirksamkeitsdauer im Bereich von 10 bis 16 Wochen wurde berichtet. Blitzer et al. haben die klinischen Langzeitergebnisse von 900 Patienten ausgewertet, die bis zu 12 Jahre nachversorgt wurden (Blitzer et al., 1998; Blitzer und Sulica, 2001). Patienten mit laryngealer Dystonie des Adductor-Typs gewannen ca. 90 % ihrer normalen Funktion zurück, die durchschnittlich 15,1 Wochen andauerte. Die Patienten mit laryngealer Dystonie des Abductor-Typs wiesen einen durchschnittlichen Behandlungsnutzen von 67 % ihrer normalen Funktion mit einer Dauer von 10,5 Wochen auf. Die Behandlung wurde gut toleriert und es wurde bei wiederholten Behandlungen keine Verringerung der klinischen Wirksamkeit beobachtet [Tisch erwähnt diesen Umstand nicht; man beachte jedoch, dass Costa 2005b, S. 1, anmerkt, dass manche Patienten eine Resistenz entwickeln]. Eine prospektive Auswertung von 144 Patienten mit spasmodischer Dysphonie, die mit BoNT behandelt wurden, ergab, dass die Behandlung hoch effektiv war und fast 82 % der Patienten eine mediane Behandlungsbewertung von „ausgezeichnet“ oder „sehr gut“ für eine mittlere Dauer von 4 Monaten erzielten (Tisch et al., 2003). Die Behandlung war nur bei 3,5 % der Patienten nicht zufrieden stellend. Diese Studie ergab, ebenso wie die von Blitzer et al. ausgewerteten Studien, dass spasmodische Dysphonie des Abductor-Typs weniger positiv auf BoNT ansprach als spasmodische Dysphonie des Adductor-Typs (Blitzer et al., 1988; Blitzer und Sulica, 2001; Tisch et al., 2003). Eine randomisierte kontrollierte Prüfung, die laryngeale Dystonie untersuchte, beurteilte die Wirksamkeit von unilateralen im Gegensatz zu bilateralen Injektionen von BoNT des Typs A (Bielamowicz et al., 2002). Die Studie stellte fest, dass unilaterale Injektionen eine klinische Verbesserung für einen Zeitraum von über 3 Monaten mit weniger Nebenwirkungen bei einer größeren Patientenpopulation im Vergleich zu bilateralen Injektionen produzierte (Bielamowicz et al., 2002). Eine Cochrane-Auswertung analysierte BoNT-A für laryngeale Dystonie und betrachtete die vorliegenden Belege als zu unzureichend, um gesicherte Empfehlungen abzuleiten. Nur eine randomisierte Studie wurde in dieser Auswertung berücksichtigt und es wurden keine Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit von BoNT für alle Typen spasmodischer Dysphonie gezogen (Watts et al., 2004).
KehlkopfstörungenDer beobachtete klinische Nutzen von BoNT bei der Behandlung von Dystonien hat zu seiner Verwendung bei anderen Kehlkopfstörungen, die durch übermäßige Muskelkontraktionen gekennzeichnet sind, geführt (Blitzer und Sulica, 2001). BoNT führte, wie nachgewiesen wurde, zu erhöhter Sprachflüssigkeit bei stotternden Patienten, jedoch hat seine Anwendung bei dieser Störung keine breite Anerkennung gefunden. Es wurde nachgewiesen, dass Patienten mit essentiellem Stimmtremor und vokalen Tics im Zusammenhang mit Tourette-Syndrom von BoNT-Injektionen profitieren und dass BoNT-Injektionen eine nicht operative Behandlung von Patienten mit Dysphagie infolge von cricopharyngealer Spastik ermöglichen. Botulinumtoxin bei Parkinson-SyndromenPatienten mit Parkinson-Syndromen können von einer BoNT-Behandlung bei vielen mit diesen Zuständen zusammenhängenden Symptomen profitieren. Manche Indikationen sind besser fundiert als andere, aber im Prinzip sollte in jeder Klinik, die sich auf Parkinson-Syndrome spezialisiert, eine BoNT-Beratung angeboten werden (Tabelle 2). Motorische Symptome, die für eine BoNT-Therapie empfänglich sind, umfassen Dystonie, Kontrakturen und möglicherweise Erstarrung der Bewegung (Freezing). Zu den nicht motorischen Symptomen gehören Sialorrhö, Blasenhyperreflexie, Obstipation und benigne Prostatahyperplasie. In Tabelle 2 sind die Indikationen für eine BoNT-Therapie für Parkinson-Patienten zusammengestellt. Tabelle 2. Indikationen für eine BoNT-Therapie für Parkinson-Patienten
Botulinumtoxin bei essentiellem HandtremorZwei randomisierte placebo-kontrollierte Prüfungen von Patienten mit essentiellem Handtremor kamen zu dem Ergebnis, dass BoNT des Typs A die klinischen Bewertungen signifikant mehr als Placebo verbesserte (Brin et al., 2001; Jankovic et al., 1996). Jedoch waren Verbesserungen der funktionellen Behinderung und Leistung bei motorischen Aufgaben in der mit BoNT behandelten Gruppe nicht beständig besser gegenüber der Placebogruppe. Jankovic et al. verglichen 50 E von BoNT des Typs A (BOTOX®; Allergan, Inc., Irvine, CA) und Placebo-Injektionen bei 25 Patienten mit essentiellem Handtremor in einer randomisierten doppelblinden Studie (Jankovic et al., 1996). Eine signifikant höhere Verbesserung (P<0,05) wurde auf der Skala zur Beurteilung der Tremor-Schwere bei mit BoNT behandelten Patienten im Gegensatz zu Placebo beobachtet, aber es gab keine signifikanten Unterschiede bei den Werten auf der Skala zur funktionellen Bewertung. Brin et al. verglichen 50-E und 100-E-Dosisgaben von BonNT-A (BOTOX®) mit Placebo bei 133 Patienten mit essentiellem Handtremor. Haltungstremor (jedoch nicht kinetischer Tremor), der anhand von klinischen Bewertungsskalen beurteilt wurde, zeigte eine signifikant höhere Verbesserung bei beiden BoNT-Dosen im Vergleich zu Placebo. Jedoch war die Leistung bei Funktionstests und Dynamometermessungen bei der BoNT-Behandlungsgruppe und der Placebo-Behandlungsgruppe nicht signifikant verschieden (Brin et al., 2001). In einer sehr interessanten Studie, die weitere Einsichten in die Wirkmechanismen von BoNT ermöglicht, beobachteten Modugno et al., dass bei Patienten mit essentiellem Handtremor die präsynaptische Inhibition zwischen den Unterarm-Antagonisten durch die BoNT-Behandlung wieder hergestellt wurde. Diese Ergebnisse bestätigen die gleichzeitige Wirkung von BoNT auf die extrafusalen und intrafusalen motorischen Endplatten, wobei letztere zu einem reduzierten afferenten Input ins Rückenmark führt (Modugno et al., 1998). Botulinumtoxin bei Tic-StörungenTics sind kurze, sporadische, unwillkürliche oder halb willkürliche Bewegungen oder Laute, an denen in der Regel einfache oder koordinierte repetitive Bewegungen, Gesten oder Äußerungen beteiligt sind. Einfache motorische Tics sind nur mit einem einzigen Muskel oder einer Muskelgruppe verbunden und verursachen eine kurze, ruckartige Bewegung (klonische Tics), eine kurz eingenommene abnormale Haltung (dystonische Tics) oder eine isometrische Kontraktion (tonische Tics). Motorischen oder phonischen Tics gehen oftmals prämonitorische Empfindungen voraus, die aus lokalisierbaren Parästhesien oder Beschwerden bestehen und die nach Ausführung des Tics vorübergehend gelindert werden (Jankovic, 2001). Die Beziehungen zwischen Tics und anderen Komorbiditäten beim Tourette-Syndrom sind in Abb. 2 dargestellt. Abb. 2. Botulinumtoxin in der Behandlung von dystonischen Tics
Aus: Jankovic J. Botulinum toxin in the treatment of dystonic tics. Mov Disord . 1994;9:347-349, mit frdl. Erlaubnis. Obwohl die motorischen und vokalen Tics zugrunde liegende Neuropathie unbestimmt ist, wird angenommen, dass sie eine organische Grundlage haben. Eine Reihe von Studien legen nahe, dass das Tourette-Syndrom eine vererbte Entwicklungsstörung der synaptischen Neurotransmission ist, die die Enthemmung des kortiko-striatal-thalamisch-kortikalen Regelkreises zur Folge hat (Robertson, 2000). Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von BoNT-Injektionen bei der Behandlung von Tic-Störungen evaluiert. Die Annahme bei der Verwendung von BoNT ist, dass es die abnormalen Muskelkontraktionen, die die motorische Komponente von Tic-Störungen kennzeichnen, hemmen könnte. Eine kürzlich durchgeführte Open-Label-Studie beurteilte die Wirkung von BoNT-A auf phonische Tics bei 30 Patienten mit Tourette-Syndrom (Porta et al., 2004). Die Patienten erhielten BoNT-Injektionen in beide Stimmbänder und wurden nach 15 Tagen und dann 4 x über einen Zeitraum von 12 Monaten beurteilt. Nach der Behandlung zeigten 93 % der Patienten eine Verbesserung bei den phonischen Tics und bei 50 % traten keine phonischen Tics mehr auf. Die Anzahl der Patienten, bei denen der Abstand zwischen den Tics eine Stunde betrug, stieg von 17 % auf 23 % an, während die Anzahl der Patienten, die alle paar Sekunden einen Tic hatten, von 30 % auf 3 % abfiel. Weiterhin hatte die Behandlung eine positive Wirkung auf die patientenseitige Beurteilung ihres Soziallebens und ihrer beruflichen und schulischen Aktivitäten. Vor der Behandlung berichteten 50 %, dass ihr Zustand sich stark auf ihr Sozialleben auswirkte, und 47 % sagte, dass er eine schwerwiegende Wirkung auf ihre beruflichen und schulischen Aktivitäten hatte. Im Anschluss an die Behandlung fielen diese Werte auf jeweils 13 % und 10 % ab. Marras et al. führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie zur Wirkung von BoNT bei 18 Patienten mit einfachen motorischen Tics (Marras et al., 2001) durch. Das primäre Ergebnismaß war die proportionale Veränderung der Anzahl behandelter Tics pro Minute, die in einem 12-minütigen Video beobachtet wurden. Sekundäre Ergebnismaße waren die Anzahl der unbehandelten Tics pro Minute, die Werte der „Shapiro Tourette Syndrome Severity Scale“, numerische Beurteilungen des Zwangs zur Ausführung des behandelten Tics (0-4) und die mit dem behandelten Tic verbundene prämonitorische Empfindung (0-4) sowie der globale Eindruck des Patienten in Bezug auf die Veränderung. BoNT produzierte eine signifikant größere Reduktion (39 %) der Anzahl der behandelten Tics pro Minute im Vergleich zu Placebo (5,8 % Anstieg). BoNT reduzierte auch signifikant die durchschnittliche Veränderung der Werte für Ausführungszwang. Trotz dieser Veränderungen berichteten die Patienten jedoch keinen größeren Gesamtnutzen aus der BoNT-Behandlung im Vergleich zu Placebo (Marras et al., 2001). Die Prüfer erwähnen, dass ihr Ergebnis, d. h. keine signifikante Veränderung bei der subjektiven Bewertung des Wohlbefindens des Patienten, insgesamt durch die statistische Trennschärfe bedingt sein könnte, die zu unzureichend war, um einen Effekt zu zeigen. Eine andere Erklärung ist, dass es auf die relativ geringe Stärke der Tic-Störungen in dieser Patientenpopulation zurückzuführen sein könnte (Medienwert für „Shapiro Tourette Syndrome Severity Scale“: 3; möglicher Höchstwert: 6; Medianwert „Tourette Syndrome Global Score“: 9,3; möglicher Höchstwert von 100). Das würde die Fähigkeit zum Nachweis einer signifikanten Verbesserung bei den Gesamt-Schwere- und Behinderungswerten einschränken (Marras et al., 2001). Kwak et al. beurteilten die Reaktion auf BoNT-A bei 35 Patienten mit Tourette-Syndrom anhand einer klinischen Bewertungsskala (0 = keine Verbesserung bis 4 = merkliche Verbesserung) (Kwak et al., 2000). Die mittlere Spitzen-Ansprechempfindlichkeit (Peak Response) betrug 2,8 (Bereich: 0-4), mit einer mittleren Wirkungsdauer von 14,4 Wochen. Zusätzlich zur Verbesserung der motorischen Komponente des Tics linderte BoNT-A auch die prämonitorischen Empfindungen bei 84 % der Patienten (Kwak et al., 2000). Diese Studie bestätigte die Ergebnisse einer früheren Pilotstudie von Jankovic, dass nämlich die BoNT-Behandlung sowohl die unwillkürlichen Bewegungen als auch die mit manchen Tics verbundene prämonitorische Sinneskomponente verringert (Jankovic, 1994). Diese Studien zeigen den Bedarf nach zusätzlichen, umfangreichen, gut kontrollierten Studien zur Beurteilung der Nützlichkeit von BoNT bei Tic-Störungen auf. Mit wachsendem Verständnis der komplexen Pathophysiologie, die Tourette-Syndrom und anderen Tic-Störungen zugrunde liegt, werden die optimale Rolle, die eine BoNT-Therapie spielen kann, sowie die mutmaßlichen Wirkmechanismen dieser Störungen immer schärfer umrissen werden. ZusammenfassungZahlreiche Studien, die ein breites Spektrum an Bewegungsstörungen untersuchten, haben nachgewiesen, dass eine BoNT-Therapie eine effektive symptomatische Verbesserung bei Störungen schafft, die durch abnorme oder übermäßige Muskelkontraktion gekennzeichnet sind. Langzeit-Nachsorgebeurteilungen weisen auf die Wirksamkeit und Sicherheit von BoNT bei Bewegungsstörungen hin. Weitere Untersuchungen zu BoNT in der Behandlung von Bewegungsstörungen könnten zu einer Verfeinerung der optimalen Dosen und Injektionsverfahren und zur Ermittlung prädiktiver Modelle für die Identifikation von Patienten, die mit größerer Wahrscheinlichkeit von der Behandlung profitieren würden, führen. 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Dr. Albanese beschreibt die Merkmale von Bewegungsstörungen. (
