Beratender Herausgeber
Markus Naumann, MD
Professor für Neurologie
Institut für Neurologie,
Universität Würzburg, Deutschland
Die normale Schweißproduktion wird durch zirkulierende Catecholamine und die sympathische Innervation der exokrinen Schweißdrüsen reguliert (Lowe et al., 2004). Hyperhidrose ist eine idiopathische Störung, von der ca. 1 % der Bevölkerung betroffen ist. Sie ist durch spontane übermäßige und nicht kontrollierbare Transpiration gekennzeichnet, wobei mehr Schweiß abgesondert wird, als der Körper benötigt, um die normale Körpertemperatur wieder herzustellen (Saadia et al., 2001; Adar, 1994; Lowe et al., 2004). Bei manchen Hyperhidrosepatienten kann die Schweißproduktion über 40 ml/m 2/Min. oder das 40-fache der normalen Rate betragen (Cohen und Solish, 2003; Sato et al., 1989). Man nimmt an, dass die Störung durch eine Überaktivität der exokrinen Schweißdrüsen im betroffenen Bereich als Reaktion auf metabolische, umweltbedingte, neurologische oder gustatorische Stimuli verursacht und unter Stress und Angst noch verschlimmert wird (Lowe et al., 2004; Naumann und Jost, 2004). Primäre (essentielle oder idiopathische) Hyperhidrose ist fokal und wirkt sich in der Regel auf die Axillae (40 % bis 50 %), Handflächen oder Fußsohlen (40 % bis 50 %) oder das Gesicht (10 %) aus. Primäre fokale Hyperhidrose, die sich für gewöhnlich im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt einstellt und oftmals in der Familienanamnese auftritt, wird oft durch emotional belastende Situationen verschlimmert (Kreyden und Scheidegger, 2004; Naumann und Jost, 2004). Die sekundäre oder generalisierte Hyperhidrose wirkt sich auf die gesamte Körperoberfläche aus und wird in der Regel durch eine zugrunde liegende Erkrankung verursacht (Kreyden und Scheidegger, 2004).
Obwohl Hyperhidrose nicht lebensbedrohlich ist, zieht sie doch eine erhebliche soziale Stigmatisierung nach sich und kann die täglichen Funktionen, persönlichen Beziehungen und beruflichen Aktivitäten des Patienten stark beeinträchtigen und die Lebensqualität insgesamt verringern (Amir et al., 2000; Naumann et al., 2002). Außerdem können schwer betroffene Patienten an Mazeration der Haut leiden, die wiederum zu sekundären mikrobiellen Infektionen führen kann (Heckmann et al., 2001; Naumann und Jost, 2004).
Die Schwere der Hyperhidrose und die Wirksamkeit der Behandlung können gravimetrisch ermittelt werden, indem die Transpiration über einen bestimmten Zeitraum gemessen wird (Messung durch Wiegen von Filterpapier vor und nach dem Schwitzen); auch semiquantitative Methoden wie der Jod-Stärke-Test nach Minor werden hierzu herangezogen (Heckmann et al., 2001; Lowe et al., 2002). Beim Minor-Schweiß-Test wird die Haut mit einer antibakteriellen Jodlösung abgewischt und nachdem diese getrocknet ist, wird die Haut mit einem Stärkepulver bestäubt. Wenn der Schweiß die Hautoberfläche erreicht, produziert eine Reaktion zwischen dem Jod und der Stärke eine kolorimetrische Reaktion, in der sich das Stärkepulver dunkelviolett verfärbt. Anschließend kann das Ausmaß des Schweißbereichs fotografiert und gemessen werden (Glogau, 2004) (Abb. 1).
Abb. 1. Minor-Schweiß-Test
Nach Anwendung von Jodflüssigkeit und Stärkepulver ist das hyperhidrotische Areal eindeutig als violette Stelle erkennbar, anhand derer der Arzt den Behandlungsbereich sowie die Intensität der Hyperhidrose genau bestimmen kann. Nachdruck mit frdl. Erlaubnis von Kreyden OP, Scheidegger EP. Anatomy of the sweat glands, pharmacology of botulinum toxin, and distinctive syndromes associated with hyperhidrosis. Clin Dermatol. 2004;22:40-44.
Die herkömmlichen Behandlungen der axillären Hyperhidrose umfassen systemische und topische pharmazeutische Substanzen und chirurgische Verfahren (Lowe et al., 2004; Atkins und Butler, 2002). Topische Behandlungen umfassen Aluminiumsalze, die, obwohl sie bei vielen Patienten wirksam sind, nur eine kurze Wirkung haben und Hautreizung verursachen können (Naumann et al., 2002). Systemische Medikamente, darunter Anticholinergika und Betablocker, weisen eine eingeschränkte Wirksamkeit und erhebliche Nebenwirkungen auf, darunter orthostatische Hypotension, Mundtrockenheit und Sehstörungen (Saadia et al., 2001; Lowe et al., 2004; Cohen und Solish, 2003).
Axilläre Hyperhidrose kann operativ durch Exzision der Schweißdrüsen, subkutane Kürettage und Liposuktion oder chirurgische Sympathektomie, die normalerweise endoskopisch ausgeführt wird, behandelt werden. Bis vor kurzem galt die operative endoskopische transthorakale Sympathektomie als wirksamste Behandlung für diese Störung, jedoch ist sie häufig mit Komplikationen verbunden, so z. B. Pneumothorax und kompensatorische Hyperhidrose in anderen Körperbereichen (Saadia et al., 2001; Lai et al., 1997; Glogau, 2004; Gossot et al., 2001; Heckmann, 1998; Adar, 1998). Mögliche Komplikationen eines Exzisionseingriffs sind Infektion, Blutung und ausgeprägte Narbenbildung (Cohen und Solish, 2003; Wu, 1994). Subkutane Kürettage und Liposuktion bieten eine dauerhafte Wirksamkeit und sind mit weniger Nebenwirkungen und weniger Narbenbildung im Vergleich zu Exzisionsverfahren verbunden (Cohen und Solish, 2003; Lowe et al., 2004; Rompel und Scholz, 2001).
Palmare Hyperhidrose wird auch topisch oder systemisch behandelt, jedoch wird eine Sympathektomie mit oberer thorakaler Ganglionektomie oder lumbaler Sympathektomie für gewöhnlich nicht für diesen Zustand empfohlen (Lowe, 2004). Die endoskopische transthorakale Sympathektomie hat eine hohe Erfolgsrate bei der Behandlung übermäßiger palmarer Transpiration und war anfänglich die bevorzugte operative Behandlungsoption. Dieses Verfahren erfordert jedoch eine Vollnarkose und ist möglicherweise nicht erfolgreich (Cohen und Solish, 2003; Kao et al., 1996; Lowe et al., 2004). Wie andere chirurgische Ansätze ist die endoskopische transthorakale Sympathektomie mit gesteigerter kompensatorischer Schweißproduktion in anderen Körperbereichen, die bei 26 % bis 90 % der Patienten berichtet wurde, verbunden (Cohen und Solish, 2003; Ling und Fang, 1999; Lowe et al., 2004; Furlan et al., 2000). Iontophorese ist eine wirksame Behandlung für palmare oder plantare Hyperhidrose, jedoch kann die damit verbundene elektrische Einführung von Ionen durch die Haut eine schmerzhafte, stechende Empfindung produzieren und sie muss häufig wiederholt werden (Atkins und Butler, 2002).
Dr. Naumann bespricht Behandlungsoptionen für Hyperhidrose. (Windows Media)
Die vor über einem halben Jahrhundert gemachte Entdeckung, dass Botulinumneurotoxin (BoNT) die neuromuskuläre Transmission hemmt (Burgen et al., 1949), ebnete den Weg für seine Entwicklung als wichtiges pharmazeutisches Hilfsmittel zur Behandlung von Muskelüberaktivitätsproblemen (Munchau und Bhatia, 2000). BoNT wird durch das anaerobe Bakterium Clostridium botulinum produziert und kommt in Form von 7 verschiedenen Neurotoxinen vor, die als Serotypen A-G bezeichnet werden. Der Großteil der klinischen Erfahrungen liegt bis jetzt mit Serotyp A vor. BoNT spaltet das SNAP-25-Protein (synaptosomal-assoziiertes Protein), eine Komponente des SNARE-Proteinkomplexes, der an der Fusion von synaptischen Vesikeln mit der präsynaptischen Membran beteiligt ist. Diese Wirkung blockiert die Freisetzung von Acetylcholin und die anschließende synaptische Transmission an der neuromuskulären Junktion, was zur Folge hat, dass die Muskeln schwach und atrophisch werden (Munchau und Bhatia, 2000; Naumann und Jost, 2004) (Abb. 2). Dieser Wirkmechanismus führte zur Verwendung von Botulinumtoxin bei Zuständen im Zusammenhang mit erhöhtem Muskeltonus, einschließlich Dystonie und Spastizität.
Die anerkannte Fähigkeit von BoNT zur Hemmung der cholinergischen Transmission an der neuromuskulären Synapse und auch der Freisetzung von Acetylcholin aus cholinergischen postganglionischen sympathischen Neuronen hat die Behandlung von autonomen Hypersekretionsstörungen revolutioniert (Munchau und Bhatia, 2000). Da exokrine Schweißdrüsen durch sympathische Nervenfasern innerviert und durch cholinergische Neurotransmission stimuliert werden, wird die Schweißhypersekretion durch die BoNT-Blockade cholinergischer autonomer Nervenendigungen, die die exokrinen Schweißdrüsen innervieren, reduziert (Kreyden und Scheidegger, 2004).
Abb. 2. Wirkmechanismus von Botulinumtoxin.
NSF=N-Ethylmaleimid-sensitives Fusionsprotein.
SNAP-25=synaptosomal-assoziiertes 25-kD-Protein.
SNARE=löslicher NSF-Attachment-Proteinrezeptor.
A, Die Freisetzung von Acetylcholin an der neuromuskulären Synapse wird durch den Aufbau eines synaptischen Fusionskomplexes vermittelt, der es der Acetylcholin enthaltenden Membran des synaptischen Vesikels ermöglicht, mit der neuronalen Zellmembran zu verschmelzen. Der synaptische Fusionskomplex ist eine Reihe von SNARE-Proteinen, denen auch Synaptobrevin, SNAP-25 und Syntaxin angehören. Nach der Membranfusion wird Acetylcholin in die synaptische Spalte freigesetzt und dann durch Rezeptoren auf der Muskelzelle gebunden.
B, Botulinumtoxin bindet sich an die neuronale Zellmembran am Nervenende und dringt durch Endozystose in das Neuron ein. Die leichte Botulinumkette spaltet spezifische Stellen auf den SNARE-Proteinen und verhindert den kompletten Aufbau des synaptischen Fusionskomplexes und hemmt somit die Acetylcholinfreisetzung. Botulinumtoxine des Typs B, D, F und G spalten Synaptobrevin; die Typen A, C und E spalten SNAP-25, und BoNT des Typs C spaltet Syntaxin. Ohne Acetylcholinfreisetzung ist keine Muskelkontraktion möglich.
Nachdruck mit frdl. Erlaubnis von Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, et al.; Working Group on Civilian Biodefense. Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management. JAMA. 2001;285:1059-1070.
BoNT des Typs A wurde im Juli 2004 von der US-Aufsichtsbehörde für Nahrungs- und Arzneimittel (FDA; Food and Drug Administration) zur Behandlung primärer axillärer Hyperhidrose zugelassen (http://www.fda.gov/bbs/topics/answers/2004/ANS01301.html, Online-Pressemitteilung). Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von BoNT des Typs A wurden im Rahmen von großen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, die in neuster Zeit durchgeführt wurden, nachgewiesen. In einer 16-wöchigen Studie behandelten Naumann und Lowe 320 Patienten, die an bilateraler primärer axillärer Hyperhidrose litten, mit einer BoNT-A-Formulierung (Botox®; Allergan, Inc., Irvine, CA). Pro Axilla wurden 50 E BoNT-A oder Placebo mit 10 bis 15 intradermalen Injektionen verabreicht, wobei diese Injektionen gleichmäßig im hyperhidrotischen Areal, das mit dem Jod-Stärke-Test nach Minor ermittelt wurde, verteilt wurden (Naumann und Lowe, 2001). Das primäre Wirksamkeitsmaß war die Inzidenz von Respondern in Woche 4, wobei Responder als Patienten definiert wurden, die (bezogen auf die Baseline) eine ³50-%ige Reduktion der spontanen axillären Schweißproduktion gemäß gravimetrischer Messung aufwiesen. Eine Punktdifferenz von 25 % bei der Zahl der Responder zwischen den Behandlungsgruppen wurde als klinisch signifikant angesehen. Die sekundären Ergebnismaße umfassten den Index der globalen patientenseitigen Beurteilung der Behandlungszufriedenheit und dauerhafte Responder in Woche 16 (Patienten, die bei 2 aufeinander folgenden Besuchen Nonresponder waren). Insgesamt 307 Patienten beendeten die Studie. Wirksamkeitsanalysen ergaben, dass Botox® die Schweißproduktion an allen Zeitpunkten nach der Behandlung im Vergleich zu Placebo wirksam reduzierte: der Vergleich des Prozentsatzes der Responder ergab 95 % Responder in der Botox® Behandlungsgruppe gegenüber 32 % bei der mit Placebo behandelten Gruppe in Woche 1, 94 % gegenüber 36 % nach 4 Wochen und 82 % gegenüber 21 % nach 16 Wochen. Am Ende der Studie waren 77 % der mit Botox® behandelten Patienten dauerhafte Therapie-Responder im Vergleich zu 18 % der Patienten in der Placebogruppe. Außerdem ging mit der Reduktion der Schweißproduktion ein hoher Grad an Behandlungszufriedenheit einher. Nur wenige unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Diese Studie hat den Beweis erbracht, dass eine einzige Botox® Behandlung sicher eine schnelle, signifikante und lange anhaltende Reduktion der Schweißproduktion bei axillärer Hyperhidrose herbeiführte.
Die wichtigste reale Auswirkung der Hyperhidrose ist ihre abträgliche Auswirkung auf die Lebensqualität des Patienten (Tabelle 1). Daher wurde zusätzlich zum Nachweis ihrer Wirksamkeit die Wirkung der Behandlung mit BoNT des Typs A auf die Lebensqualität der Patienten mit axillärer Hyperhidrose bei den 320 Patienten in der oben beschriebenen Studie beurteilt (Naumann et al., 2002). Ein Fragebogen zur Hyperhidrose-Auswirkung und der "Medical Outcomes Trust Short Form-12 Health Survey" wurden eingesetzt -- der Fragebogen wurde an der Baseline und in der Woche 1, 4, 8, 12 und 16 nach der Behandlung und der Survey an der Baseline und 16 Wochen nach der Behandlung bearbeitet. An der Baseline berichteten die Patienten mäßige Einschränkungen aufgrund der negativen Auswirkungen der Hyperhidrose in vielen Aspekten ihres täglichen Lebens, so zum Beispiel Beziehungen zu Angehörigen und Bekannten, sportliche Betätigung, Aufenthalt an öffentlichen Orten und Kennenlernen von Menschen. Die Mehrheit der Befragten berichtete, dass die Hyperhidrose ihre emotionale Verfassung beeinträchtigte und ihre Arbeitsleistung und Produktivität einschränkte. Im Anschluss an den Behandlungszeitraum wurden statistisch signifikante Verbesserungen bei allen klinischen Parametern für die Botox®-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebogruppe beobachtet (P <0,01). Diese Verbesserungen traten schnell ein (innerhalb einer Behandlungswoche) und waren nachhaltig (bis Ende des 16-wöchigen Nachsorgezeitraums). Weiterhin berichteten die Patienten ein größeres Maß an Zufriedenheit insgesamt mit der BoNT-A-Behandlung als mit anderen Hyperhidrosetherapien. Diese Studie erbrachte den Beweis, dass BoNT des Typs A nicht nur klinisch wirksam bei der Behandlung von axillärer Hyperhidrose ist, sondern auch die Lebensqualität merklich verbessert.
Tabelle 1. Auswirkungen der Hyperhidrose auf das tägliche Leben und Aktivitäten (n=320).
| Meine Hyperhidrose hat dazu geführt, … | Anzahl (%) der Patienten |
|---|---|
| dass ich weniger selbstbewusst bin, als ich es gerne wäre | 227 (71.8) |
| dass ich mich unglücklich oder depressiv fühle | 154 (48.7) |
| dass ich andere Arten der Freizeitaktivitäten wähle | 141 (44.6) |
| dass ich bei vielen täglichen Aktivitäten frustriert bin | 96 (30.4) |
| dass ich mich nicht an Ausflügen oder Veranstaltungen mit Freunden oder Angehörigen beteilige | 79 (25.0) |
| weniger Zeit mit Freizeitaktivitäten verbringe | 61 (19.3) |
Die Werte sind Zahlen (und Prozentsätze) von Patienten, die angaben, dass die oben genannten Aussagen wahr seien. Aus: Naumann M, Hamm H, Lowe NJ; Botox® Hyperhidrosis Clinical Study Group. Effect of botulinum toxin type A on quality of life measures in patients with excessive axillary sweating: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2002;147:1218-1226.
In einer Erweiterung der Studie von Naumann aus dem Jahre 2001 wurden Patienten weitere 12 Monate verfolgt. In dieser Zeit konnten sie bei Bedarf drei weitere BoNT-A-Injektionen erhalten, wobei zwischen den Injektionen ein Zeitraum von 16 Wochen lag (Naumann et al., 2003). Unter den Patienten, die mehrere Behandlungen erhielten, war die Patientenzufriedenheit im Anschluss an die späteren Behandlungszyklen weiterhin hoch. Des Weiteren erforderten 28 % der Patienten keine erneute Behandlung, was eine beträchtliche Wirkungsdauer nahe legt.
Die Langzeitwirksamkeit von BoNT des Typs A in der Behandlung axillärer Hyperhidrose wurde im Rahmen einer kleinen, nicht vergleichenden, 18-monatigen Open-Label-Nachsorgestudie mit Patienten, die eine vorherige randomisierte Studie abgeschlossen hatten, nachgewiesen (Lowe et al., 2003). Von 12 Patienten in dieser Studie erforderten 5 Patienten nur eine zusätzliche Injektion in den 18 Nachsorgemonaten. 3 Patienten erforderten 2 zusätzliche Injektionen und 4 benötigten 3 weitere Behandlungen. Insgesamt betrug die mittlere Zeit zwischen den Injektionen ca. 6 Monate. Es wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT des Typs A als Therapeutikum für axilläre Hyperhidrose wurde weiterhin in einer zweiten großen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nachgewiesen (Heckmann et al., 2001). Insgesamt erhielten 145 Patienten, deren Schweißproduktionsrate über 50 mg/Min. lag und die an nicht auf topische Behandlung ansprechender Hyperhidrose litten, Injektionen mit BoNT des Typs A (Dysport®; Ipsen-Pharma, Ettlingen, Deutschland) in Dosen von 200 E in eine und Placebo in die andere Axilla. Zwei Wochen später erhielten die Patienten in die Axilla, die zuvor Placebo erhalten hatte, eine Injektion mit 100 E Dysport®. Die Veränderungen der Schweißproduktionsrate wurden gravimetrisch gemessen.
An der Baseline betrug die mittlere Schweißproduktionsrate 165 mg/Min. in der Axilla, die mit Dysport® behandelt wurde, und 174 mg/Min. in der Axilla, die mit Placebo behandelt wurde. Zwei Wochen nach den anfänglichen Injektionen betrugen die mittleren Schweißproduktionsraten 24 ± 27 mg/Min. in den mit Dysport® behandelten Axillae und 144 ± 113 mg/Min. in den mit Placebo behandelten Axillae. Zwei Wochen nach der Injektion von 100 E Dysport® in die Axillae, die ursprünglich mit Placebo behandelt wurden, war die Schweißproduktionsrate auf 32 ± 39 mg/Min. reduziert. Bei der Nachsorge nach 26 Wochen waren die Schweißproduktionsraten immer noch niedriger als die Baseline-Werte sowohl bei den mit Placebo und 100 E Dysport® behandelten Axillae als auch den mit 200 E Dysport® behandelten Axillae (Abb. 3).
Abb. 3. Mittlere (± Standardfehler) Schweißproduktionsraten nach intradermaler Injektion von Botulinumtoxin des Typs A (Dysport®) oder Placebo.
In Woche 0 wurden jedem Patienten 200 E Dysport® in eine Axilla und Placebo in die andere Axilla injiziert. In Woche 2 wurden 100 E Dysport® in die Axilla injiziert, die zuvor Placebo erhalten hatte. Es standen Daten für 145 Patienten in Woche 14 und für 136 in Woche 26 zur Verfügung. Bei den Axillae, die 200 E Dysport® erhielten, unterschied sich die Rate signifikant (P<0,001) von der Baseline-Rate im gesamten Nachsorgezeitraum. Bei den Axillae, die zuerst Placebo erhielten, unterschied sich der Wert signifikant von der Baseline in Woche 2 (P<0,004); die Veränderungen von der Baseline waren auch signifikant in den Wochen 4, 14 und 26 nach der Injektion von 100 E Dysport® (P<0,001). Alle Vergleiche basieren auf gepaarten t-Tests. Nachdruck von Heckmann M, Ceballos-Baumann AO, Plewig G; Hyperhidrosis Study Group. Botulinum toxin A for axillary hyperhidrosis (excessive sweating). N Engl J Med. 2001;344:488-493.
Die Ergebnisse der zwei großen randomisierten, placebokontrollierten Studien, die die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT des Typs A als Therapeutikum für axilläre Hyperhidrose nachgewiesen haben, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2. Randomisierte, kontrollierte Studien zu BoNT bei axillärer Hyperhidrose
| Studie | Studiendesign | Wirksamkeitsergebnisse |
|---|---|---|
| Naumann und Lowe, 2001, 2003 |
|
|
| Heckmann et al., 2001 |
|
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Dr. Naumann bespricht klinische Studien zur BoNT-Therapie für axilläre Hyperhidrose. (Windows Media)
Dr. Naumann erörtert Daten aus einer Langzeitstudie zur BoNT-Therapie für axilläre Hyperhidrose, in der nachgewiesen wurde, dass nach Langzeitverwendung keine Antikörperbildung auftrat. (Windows Media)
Ein empfohlener Algorithmus für die Verwendung von BoNT-A in der Behandlung von axillärer Hyperhidrose ist in Abb. 4 dargestellt.
Abb. 4. Algorithmus für die Verwendung von BoNT des Typs A in der Behandlung von axillärer Hyperhidrose
Nachdruck mit frdl. Erlaubnis von Lowe N, Campanati A, Bodokh I, et al. The place of botulinum toxin type A in the treatment of focal hyperhidrosis. Br J Dermatol. 2004;151:1115-1122.
In der überwiegenden Mehrheit der Studien zu Botulinumtoxin zur Behandlung von Hyperhidrose wurde Serotyp A verwendet (BoNT des Typs A; Botox® in den Vereinigten Staaten, Dysport® in Europa). Die vor kurzem erteilte Zulassung von BoNT des Typs B (bekannt als Myobloc® in den Vereinigten Staaten und als Neurobloc® in Europa) für die Behandlung von zervikaler Dystonie hat Anlass zu explorativen Studien zur Wirksamkeit von BoNT-B bei Hyperhidrose gegeben (Baumann und Halem, 2004; Dressler et al., 2002). Eine kürzlich durchgeführte kleine (N = 19) Studie zum Vergleich von BoNT-B mit BoNT-A kam zu dem Ergebnis, dass BoNT-B genauso wirksam wie BoNT-A bei der Beseitigung von axillärer Hyperhidrose war (Dressler et al., 2002). In einer weiteren Studie mit 20 Patienten reduzierte BoNT des Typs B wirksam die Schweißproduktion, war aber mit Nebenwirkungen verbunden (Baumann und Halem, 2004). Weitere randomisierte, kontrollierte Studien großen Umfangs sind erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT des Typs B zur Behandlung von axillärer Hyperhidrose zu evaluieren.
Die Studien zu BoNT des Typs A in der Behandlung von palmarer Hyperhidrose waren limitierter und weniger konsistent als die Studien zur Behandlung von axillärer Hyperhidrose; dies lag an der Schwierigkeit, eine konsistente Injektionstechnik und eine breitere individuelle Empfänglichkeit auf eine Behandlung aufrecht zu erhalten. Außerdem sind palmare Injektionen oft schmerzhaft und können eine Leitungsanästhesie des N. medianus und N. ulnaris erfordern (Naumann und Jost, 2004; Lowe et al., 2004; Cohen und Solish, 2003). Trotz dieser Erwägungen haben eine Reihe von Studien eine positive Wirkung von BoNT des Typs A auf palmare Hyperhidrose nachgewiesen.
Eine prospektive, einfach verblindete Parallelgruppenstudie untersuchte die anhidrotischen Effekte einer hohen und geringen BoNT-A-Dosis (Botox®) bei 24 Patienten mit schwerer palmarer Hyperhidrose (Saadia et al., 2001). Die Patienten erhielten intradermale Injektionen von 50 E oder 100 E Botox® an 20 Stellen in jeder Handfläche. Im ersten Monat ergab der Jod-Stärke-Test eine signifikante Reduktion der Schweißproduktion. Nach 6 Monaten war der anhidrotische Effekt immer noch bei zwei Dritteln der Patienten in beiden Gruppen sichtbar, und obwohl kein Effekt auf die Griffkraft beobachtet wurde, nahm die Fingerkneifkraft 2 Wochen nach der Injektion ab. In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten 19 Patienten Placeboinjektionen in eine Hand und BoNT-A-Injektionen in die andere (Lowe et al., 2002). Die Wirksamkeitsmaße, die in den Studienbesuchen 7, 14 und 28 Tage nach der Injektion erhoben wurden, umfassten gravimetrische Messung, Jod-Stärke-Test nach Minor, ärztliche und patientenseitige Beurteilungen und Griffkraft. Die Wirksamkeitsanalyse ergab eine stetige Verminderung der Schweißproduktion während der 28 Tage nach Abschluss der Behandlung, die mithilfe von gravimetrischer Messung und Jod-Stärke-Test gemessen wurde, sowie eine Verbesserung der ärztlichen und patientenseitigen Beurteilungen der Schweißproduktion. Außerdem bewerteten 100 % der Patienten, die zur Patientenzufriedenheit befragt wurden, die Behandlung als erfolgreich. Es wurde keine begleitende Verringerung der Griffkraft oder Fingerfertigkeit berichtet. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Eine doppelblinde, randomisierte Studie neueren Datums verwendete einen Umrechnungsfaktor von 1:4 zum Vergleich der Wirksamkeit von Botox® gegenüber Dysport® (die nicht bioäquivalent sind) bei palmarer Hyperhidrose. Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass die beiden Präparate eine ähnliche Wirksamkeit aufwiesen, obwohl mit Dysport® ein Trend zu größeren Verbesserungen zu beobachten war, die jedoch mit einer höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse verbunden waren (Simonetta Moreau et al., 2003).
Die randomisierten kontrollierten Studien zu BoNT des Typs A zur Behandlung palmarer Hyperhidrose sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Obwohl alle diese Studien klein waren, legen die Ergebnisse nahe, dass BoNT des Typs A ein wirksames Therapeutikum für palmare Hyperhidrose ist. BoNT des Typs A ist jedoch noch nicht zur Behandlung von palmarer Hyperhidrose zugelassen, und weitere Studien sind erforderlich.
Tabelle 3. Randomisierte, kontrollierte Studien zu BoNT bei palmarer Hyperhidrose
| Studie | Studiendesign | Wirksamkeitsergebnisse |
|---|---|---|
| Saadia et al., 2001 |
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| Lowe et al., 2002 |
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| Simonetta Moreau et al., 2003 |
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Mehrere Open-Label-Studien haben die Wirksamkeit von BoNT des Typs A in der Behandlung von gustatorischem Schwitzen nachgewiesen (Naumann, 2001; Naumann et al., 1997). Eine mittlere Dosis von 21 E BoNT-A (Bereich: 5 E bis 72 E) führte zu einer signifikanten Reduktion der lokalen Schweißabsonderung im Gesicht in einer Open-Label-Studie mit 45 Patienten (Naumann et al., 1997). Das Schweißareal verringerte sich von 17,6 cm 2 auf 1,3 cm 2 nach der BoNT-Injektion (P<0,0001). Das gustatorische Schwitzen wurde bei ca. der Hälfte der Patienten vollständig beseitigt und die Hyperhidrose trat bei keinem der Patienten während der 6-monatigen Nachsorgezeit erneut auf.
Gustatorisches Schwitzen kann bei Diabetikern mit Neuropathie auftreten, wobei oftmals sympathische autonome Fasern beteiligt sind (Restivo et al., 2002; Watkins, 1973). Restivo et al. unterzogen 14 Diabetespatienten, die an gustatorischem Schwitzen litten, einer BoNT-A-Behandlung durch Injektion in die betroffenen Gesichtsbereiche. Innerhalb von 4 Behandlungstagen hörte die Transpiration auf und alle Patienten zeigten eine positive Reaktion auf die BoNT-Behandlung, die bis zu 6 Monate anhielt (Restivo et al., 2002).
An Sialorrhö (übermäßiger Speichelfluss oder Hypersalivation) leiden für gewöhnlich Patienten mit neurologischen Erkrankungen, einschließlich Zerebralparese (10 % bis 38 %), amyotrophische laterale Sklerose (20 %), Parkinson-Krankheit (70 %) und anderen neurologischen Störungen (Jongerius et al., 2001; Van De Heyning et al., 1980; Naumann und Jost, 2004; Giess et al., 2000; Rose 1987). In den meisten Fällen verursacht Hypersalivation in Verbindung mit einer Schluckstörung den damit zusammen hängenden übermäßigen Speichelfluss. Sialorrhö wirkt sich nicht nur in sozialer Hinsicht behindernd aus, sondern kann auch zu Erstickungsanfällen, Aspiration und Thoraxinfektion führen.
Die herkömmliche medizinische Behandlung erfolgt mit Anticholinergika. Obwohl diese Medikationen den Speichelfluss wirksam reduzieren, ist ihre Verwendung mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Neuerliche Studien legen nahe, dass BoNT des Typs A die Speichelproduktion durch Hemmung der Acetylcholinfreisetzung an der neurosekretorischen Junktion der Speicheldrüsen wirksam reduziert (Giess et al., 2000; Jongerius et al., 2001).
Eine Reihe von Studien hat die klinische Wirksamkeit von BoNT bei Kindern mit Zerebralparese untersucht. In einer kontrollierten klinischen Studie zur Behandlung von Speichelüberproduktion bei Kindern mit Zerebralparese wurden submandibuläre BoNT-A-Injektionen mit Scopolaminbehandlung verglichen (Jongerius et al., 2004). Die Behandlung mit Scopolamin oder BoNT des Typs A war mit einer ca. 50 % Responserate und einer signifikanten Reduktion der Speichelüberproduktion assoziiert, wobei die maximale Wirkung 2 bis 8 Wochen nach der Injektion eintrat. BoNT-Injektionen waren mit weniger und weniger schweren Nebenwirkungen assoziiert als sie nach Scopolamininjektionen beobachtet wurden. Intraglanduläre (Parotis und Gl. submandibularis) BoNT-A-Injektionen wurden 22 Kindern mit Zerebralparese und signifikanter Sialorrhö im Rahmen einer Open-Label-Dosiseskalationsstudie verabreicht (Dosisbereich: 10 bis 40 E) (Suskind und Tilton, 2002). Eine "Speichelfluss-Beurteilungsskala" wurde zur Quantifizierung des Speichelflusses verwendet und die Gewichte von Dentalrollen wurden zur objektiven Messung des Speichelflusses eingesetzt. BoNT-A produzierte eine Verbesserung, wie im Fragebogen zur Speichelfluss-Beurteilung berichtet wurde. Keine unerwünschten Ereignisse oder Beeinträchtigung des Schluckens wurde beobachtet.
Mehrere kleine Open-Label-Studien zur BoNT-A-Therapie bei Erwachsenen mit Parkinson-Krankheit und amyotrophischer lateraler Sklerose wiesen eine Verbesserung des Speichelflussverhaltens bei Behandlung mit BoNT des Typs A nach (Bhatia et al., 1999; O'Sullivan et al., 2000; Pal et al., 2000; Giess et al., 2000). Friedman und Potulska beurteilten die Wirkungen von 5 E BoNT-A-Injektionen in jede Parotisspeicheldrüse bei 11 Parkinson-Patienten mit Sialorrhö und verglichen die Patienten mit 14 Kontrollpatienten (Friedman und Potulska, 2001). Die Speichelproduktion wurde durch Wiegen von Dentalrollen gemessen. Die Baseline-Speichelsekretion war signifikant höher bei den Parkinson-Patienten im Vergleich zu den Kontrollpatienten (jeweils 0,39 g/2 Min. und 0,19 g/2 Min.; P=0,03). Nach der Behandlung verringerte sich die Speichelabsonderung bei den Parkinson-Patienten auf 0,25 g/2 Min., was keinen signifikanten Unterschied zu den Kontrollpatienten darstellte. Bei keinem der Patienten wurden Nebenwirkungen beobachtet. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie verglich die Wirksamkeit von 3 verschiedenen Dosen BoNT des Typs A (Dysport®) (18,75; 37,5 und 75 ME pro Glandula parotis) bei 32 Patienten mit amyotrophischer lateraler Sklerose, Parkinson-Krankheit, multipler Systematrophie oder kortikobasaler Degeneration, die alle an Sialorrhö litten (Lipp et al., 2003). Eine signifikante Verringerung des Speichelflusses wurde bei der höchsten Dosis ohne unerwünschte Ereignisse beobachtet, was darauf hinweist, dass BoNT des Typs A ein sicheres und wirksames Therapeutikum für Patienten mit Sialorrhö ist. Eine kürzlich durchgeführte Pilotstudie zu BoNT-B bei Parkinson-Patienten mit Sialorrhö zeigte auf, dass Injektionen mit BoNT des Typs B (Myobloc®, Elan Pharmaceuticals, New York, NY) in die Parotis und Gl. submandibularis Sialorrhö wirksam reduzierten, ohne die Schluckfähigkeit zu beeinträchtigen (Ondo et al., 2004). Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass weitere randomisierte, kontrollierte klinische Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Botulinumtoxin zur Behandlung von Sialorrhö angebracht sind.
Vasomotorische Rhinitis ist durch eine parasympathische Überaktivität gekennzeichnet (Bentivoglio und Albanese, 1999). Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie beurteilte den Effekt der BoNT-Therapie bei Patienten mit chronischer Rhinitis (Kim et al., 1998). In jede Nasenhöhle wurden 4 E BoNT-A injiziert. Anhand von subjektiven Bewertungen wurde eine signifikante Besserung der Rhinorrhö festgestellt. Diese stand auch mit einer 50%igen Reduktion der Anzahl der verwendeten Papiertaschentücher in Verbindung.
Boroojerdi et al. beurteilten die Wirkungen von BoNT-A-Injektionen in den Musculus orbicularis oculi und die Gl. lacrimalis bei 10 Patienten mit aberrierender Regeneration nach peripherer Gesichtsnervlähmung (faziale Synkinese und übermäßige Tränensekretion) (Boroojerdi et al., 1998). Die verwendete Dosis lag etwas unter der Dosis, die normalerweise für die Behandlung von Hemispasmus facialis empfohlen wird. BoNT produzierte gute bis ausgezeichnete (Stufe 3 und 4 auf einer Skala von 0 bis 4) Ergebnisse in einem Zeitraum von 6 Monaten bei 91 % der Injektionen und eine mäßige Wirkung (Stufe 2) bei den restlichen 9 %. Patienten mit übermäßiger Tränensekretion erzielten eine fast vollständige Rekonvaleszenz. Fokale Nebenwirkungen, die auf eine vorübergehende Schwäche des M. orbicularis oculi zurückzuführen waren, traten bei manchen Patienten auf (Boroojerdi et al., 1998; Keegan et al., 2002; Montoya et al., 2002). In 2 Fallserien mit je 4 Patienten beobachteten Montoya et al. und Keegan et al., dass BoNT des Typs A bei der Behandlung bestätigter Fälle von übermäßiger Tränensekretion wirksam war (Keegan et al., 2002; Montoya et al., 2002).
Die nachgewiesene Sicherheit und Wirksamkeit von Botulinumtoxin in der Behandlung von axillärer Hyperhidrose hat den klinischen Ansatz zu dieser sozial behindernden Störung revolutioniert. Weitere kontrollierte Studien zu dieser Medikamentenkategorie und mit Patienten mit fokalen Hyperhidrosestörungen sind erforderlich, um die optimale Dosis und Injektionstechniken zu verfeinern. Randomisierte kontrollierte Studien sind wünschenswert, um BoNT in der Behandlung von Sialorrhö, Rhinitis und gustatorischer Hyperhidrose zu evaluieren und um die Beobachtungen in Open-Label-Studien und limitierten Kontrolldaten zu bestätigen.
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