The Neurotoxin Institute

Beratender Herausgeber
Stephen D. Silberstein, MD, FACP
Direktor, Jefferson Headache Center
Thomas Jefferson University Hospital
Professor of Neurology
Jefferson Medical College
Philadelphia, Pennsylvania

Die Belastung durch Kopfschmerzstörungen

Der National Headache Foundation zufolge leiden grob 45 Millionen Amerikaner an chronischen, wieder auftretenden Kopfschmerzen (NHF Fact Sheet). Nach Schätzungen der amerikanischen Migränestudie II (AMS II) leiden 28 Millionen Amerikaner an Migräne — ca. 18 % der Frauen und 7 % der Männer (Lipton et al., 2001a). Eine andere Studie ergab eine 1-Jahres-Prävalenz von 17 % der Frauen und 6 % der Männer (Lipton et al., 2002). Episodische und chronische Spannungskopfschmerzen (TTH) befallen jedes Jahr 38,3 % und 2,2 % der Amerikaner (Schwartz et al., 1998). Ca. 5 % der Bevölkerung (9 % der Frauen) leiden an chronischen täglichen Kopfschmerzen (CDH), die „transformed migraine“ (chronische Migräne), chronische Spannungskopfschmerzen (TTH), neue tägliche persistierende Kopfschmerzen und ununterbrochene Hemikranie (anhaltender Halbseitenkopfschmerz), die mehr als 15 Tage pro Monat und mindestens 4 Stunden täglich auftreten, umfassen (Castillo et al., 1999).

Die erheblichen Auswirkungen der Migräne und anderer Kopfschmerzstörungen — auf Schmerzen, Behinderung, beeinträchtigte soziale Funktion, Lebensqualität und den allgemeinen Gesundheitszustand — stellen eine große Belastung für die Gesundheitsfürsorgeeinrichtungen, Gesellschaft und betroffenen Personen dar (Hu et al., 1999). Berichten zufolge kostet allein Migräne die US-Wirtschaft Milliarden von Dollar, wobei USD 13 Milliarden infolge von Fehltagen und beeinträchtigter Arbeitsfunktion anfallen (Hu et al., 1999). Die direkten medizinischen Kosten im Zusammenhang mit Migräne werden auf 9,5 Milliarden USD geschätzt (Ferrari, 1998). Eine Managed-Healthcare-Studie ergab, dass Migränepatienten fast die doppelte Anzahl an Behandlungsrechnungen als Patienten ohne Migräne erzeugten und bei ihnen um 64 % höhere Kosten der Gesundheitspflege (Arztkosten und Medikamente) anfielen (Clouse und Osterhaus, 1994). Migräneleidende verwenden 2,5 mal mehr verschreibungspflichtige Medikamente als Personen, die nicht an Migräne leiden (Clouse und Osterhaus, 1994), und diese Kosten belaufen sich auf jährlich 2,7 Milliarden USD in den Vereinigten Staaten (Ferrari, 1998). Eine kürzlich durchgeführte Umfrage zur Inanspruchnahme von Notfallversorgung/Notdiensten (UC/ED) stellte fest, dass 10 % der Patienten, die den Notarztdienst aus kopfschmerzbedingten Gründen aufsuchten, 50 % der kopfschmerzbedingten Besuche ausmachten, wobei in den meisten Fällen eine Akutversorgung für Kopfschmerzen geleistet wurde (Maizels, 2002). Die berichteten Kosten für Notdienstbesuche zur Migränebehandlung in den Vereinigten Staaten liegen im Bereich von 646 Miollionen. USD und 1,94 Milliarden USD pro Jahr (Barron et al., 2003).

Eine wirksame Kopfschmerzbehandlung kann Behinderung verringern, die Produktivität am Arbeitsplatz steigern und die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern. Eine Erweiterung des Migräne-Behandlungsregimes durch eine effektive prophylaktische Kopfschmerzmedikation reduziert nachweislich die Verwendung von Akutmedikamenten und die Anzahl der kopfschmerzbedingten Arztbesuche sowie Besuche von Notdiensten (Silberstein et al., 2003). Migräne- und andere Kopfschmerzstörungen sind jedoch unterdiagnostiziert und untertherapiert. Die AMS II, die im Jahre 1999 durchgeführt wurde, ergab, dass nur 48 % der Umfrageteilnehmer, die Migränekriterien der International Headache Society (IHS) erfüllten, eine Migränediagnose von einem Arzt erhalten hatten. Viele Migräneleidende verlassen sich weiterhin ausschließlich auf rezeptfreie (OTC) Medikamente zur Behandlung ihrer Migräneanfälle: Die AMS II ergab, dass 57 % nur rezeptfreie Medikamente verwendeten (Lipton et al., 2001b); eine weitere Studie setzte diese Zahl bei 49 % an (Lipton et al., 2002).

Aktuelle Therapieansätze

Medikamente zur Migräneprophylaxe umfassen Antikonvulsiva wie z. B. Valproat und Topiramat, Antidepressiva wie z. B. Amitriptylin (TCA) und Fluoxetin (SSRI), β-Blocker wie Propranolol und Metoprolol, Kalziumkanalblocker wie Verapamil und nicht steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) (Ramadan et al., 2005; Silberstein und Goadsby, 2002). Diese Medikamente haben eine eingeschränkte Wirksamkeit oder verschiedene Wirksamkeitsgrade und sind mit zahlreichen und manchmal schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (AE) verbunden.

Von diesen Medikamenten ist Topiramat das letzte von der FDA aufgrund der Ergebnisse von kontrollierten klinischen Prüfungen als prophylaktische Migränebehandlung zugelassene Medikament. Silberstein et al. beurteilten die Wirksamkeit und Sicherheit von Topiramat als prophylaktisches Migänetherapeutikum im Rahmen einer 26-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie von 487 Patienten. Patienten mit 3 bis 12 Migränen pro Monat an 15 oder weniger Tagen im Monat während des 28-tägigen Baseline-Zeitraums wurden randomisiert in Gruppen zur Gabe von 50 mg/T, 100 mg/T, 200 mg/T Topimarat oder Placebo aufgeteilt. Die mittlere monatliche Migränehäufigkeit nahm bei der 100-mg/T-Gruppe (von 5,4 auf 3,3; P < 0,001) und der 200-mg/T=-Gruppe (von 5,6 auf 3,3; P < 0,001) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (von 5,6 auf 4,6) signifikant ab. Signifikant mehr Patienten in der Topiramat-100 mg/T-Gruppe (54,0 %; P < 0,001), 200 mg/T-Gruppe (52,3 %; P < 0,001) und 50 mg/T-Gruppe (35,9 %; P = 0,04) zeigten eine mindestens 50%ige Reduktion der monatlichen Migränehäufigkeit als die Patienten in der Placebo-Gruppe (22,6 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (die bei ≥10 % der Patienten auftraten) umfassten Parästhesien, Ermüdung, Anorexia und Übelkeit. In den Placebo- und Topiramat-50 mg/T-, 100 mg/T- und 200 mg/T-Gruppen betrug die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeweils 10 %, 18 %, 19 % und 34 % (Silberstein et al., 2004).

In einer ähnlich angelegten Studie mit 483 Patienten stellten Brandes et al. fest, dass die mittlere monatliche Migränehäufigkeit bei Patienten, die Topiramatgaben von 100 mg/T (von 5,8 auf 3,5; P = 0,008) und 200 mg/T (von 5,1 auf 3,0; P < 0,001) erhielten, im Gegensatz zu Placebo (von 5,6 auf 4,5) signifikant abnahm. Die Responderrate war signifikant höher bei Topiramatgabe von 50 mg/T (39 %; P = 0,01), 100 mg/T (49 %; P < 0,001) und 200 mg/T (47 %; P < 0,001) im Gegensatz zu Placebo (23 %). Die unerwünschten Ereignisse, die bei ≥10 % der Patienten in der Topiramat-100 mg/T-Gruppe auftraten, waren Parästhesien (50 %), Ermüdung (14 %), Anorexia (13 %), Diarrhö (11 %), Gedächtnisschwierigkeiten (10 %) und Erbrechen (10 %). In den Placebo- und Topiramat-50 mg/T-, 100 mg/T- und 200 mg/T-Gruppen betrug die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeweils 12 %, 17 %, 27 % und 21 % (Brandes et al., 2004).

Um die Wirksamkeit des Medikaments bei chronischer Migräne zu beurteilen, führten Silvestrini et al. eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durch. 28 Patienten, die an chronischer Migräne litten und Analgetika im Übermaß gebrauchten, wurden randomisiert in Gruppen zur Gabe von 50 mg/T Topiramat oder Placebo aufgeteilt. Nach einer Baselinephase von 8 Wochen zur Ermittlung der mittleren Kopfschmerzhäufigkeit über 4 Wochen wurde das Studienmedikament in 25-mg-Inkrementen über eine Woche auf 50 mg täglich titriert. An die Titrationsphase schloss sich eine 8-wöchige Erhaltungsphase an, die in zwei Phasen von 4 Wochen aufgeteilt war. Während der letzten Erhaltungsphase von 4 Wochen beobachteten die mit Topiramat behandelten Patienten eine signifikant niedrigere Kopfschmerzhäufigkeit (28 Tage) im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten (mittlere Anzahl der Kopfschmerztage: 8,1 gegenüber 20,6; P < 0,0005) und mit Baseline (P < 0,0007). Beide Endpunkte waren bei Topiramat nach 4 Wochen ebenfalls signifikant besser. Nur ein Topiramatpatient brach die Studie wegen Magenunverträglichkeit ab (Silvestrini et al., 2003). Es ist anzumerken, dass die in dieser kleinen Prüfung verabreichte 50-mg-Dosis die mittlere monatliche Migränehäufigkeit in den größeren Prüfungen zu episodischer Migräne nicht signifikant reduzierte.

Bei Gabe von Topiramat und anderen verfügbaren Prophylaxemedikamenten in wirksamen Dosierungen treten häufig unerwünschte Ereignisse auf. Topiramat und andere Antiepileptika können Magen-Darm-Probleme, Ermüdung, Anorexia, Parästhesien und Tremor verursachen. Trizyklische Antidepressiva verursachen bekannterweise Sedierung, Gewichtszunahme, Mundtrockenheit, Obstipation, Tremor, Schwindel, geistige Verwirrung, Palpitation, Sehstörungen und Harnverhaltung. Kalziumkanalblocker können Schwindel, Kopfschmerzen, Depression, Magen-Darm-Beschwerden, vasomotorische Veränderungen, Tremor, peripheres Ödem und einen anfänglichen Anstieg des Kopfschmerzes verursachen. Die Verwendung von β-Blockern ist mit Benommenheit, Müdigkeit, Lethargie, Schlafstörungen und Depression verbunden. Nicht steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) sind angesichts ihrer unerwünschten Wirkungen auf die Magen-Darm- und Nierenfunktion mit Vorsicht einzunehmen (Silberstein und Goadsby, 2002). In neuerlich durchgeführten Prüfungen zu Topiramat zur Prophylaxe von episodischer Migräne lag die durch unerwünschte Ereignisse bedingte Abbruchrate der Patienten bei 19 % bis 34 % bei den wirksamen Dosen (Silberstein et al., 2004; Brandes et al., 2004).

Das Auftreten von unerträglichen unerwünschten Ereignissen schränkt möglicherweise die Einhaltung des Kopfschmerzmedikamentenregimes durch die Patienten ein. In einer kürzlich durchgeführten Erhebung unter Migränepatienten berichteten 2 von 3 (67 %) der betroffenen Personen, dass sie aufgrund von Bedenken wegen unerwünschter Ereignisse ihre Einnahme eines aktuellen verschreibungspflichtigen Migränemedikaments verzögert oder vermieden hatten. Verschreibungspflichtige Medikamente verursachten fast immer oder häufig unerwünschte Ereignisse bei 16 % der Befragten, bzw. diese Medikamente hatten solche Ereignisse in der Vergangenheit verursacht (37 %). Die Folgen der Verzögerung oder Vermeidung der Einnahme eines verschreibungspflichtigen Medikaments waren intensivere Schmerzen und längere Dauer der Kopfschmerzen bei jeweils 60 % und 59 % der Befragten sowie suboptimale Leistung am Arbeitsplatz und Fehlzeiten bei jeweils 25 % und 21 % der Befragten (Gallagher und Kunkel, 2003). Es besteht ein offensichtlicher Bedarf an wirksamen, gut tolerierten prophylaktischen Langzeitbehandlungsregimen für Migräne und chronische Kopfschmerzen.

Hintergrund

Personen, die an episodischen und chronischen Kopfschmerzstörungen leiden, sind immer noch unterdiagnostiziert und untertherapiert, zum Teil wegen des beschränkten Einsatzes von Präventivtherapien und der beschränkten klinischen Wirksamkeit und unerträglichen Nebenwirkungen mancher dieser Behandlungen. Die Verwendung von Botulinumneurotoxin (BoNT) ist ein viel versprechender neuer Ansatz zur präventiven Kopfschmerztherapie, der potentiell einige der gegenwärtig noch nicht erfüllten Bedürfnisse in diesem therapeutischen Bereich anspricht.

Die Entstehung einer Migräne

Bei Migräne werden nach einer Stimulation des Trigeminusnervs durch elektrische, chemische oder immunologisch induzierte Aktivierung das neuroinflammatorische nozizeptive vasoaktive Peptid Substanz P, CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid) und Neurokinin A aus den perivaskulären Nervenfasern freigesetzt (Abb. 1) (Moskowitz, 1993). Die Freisetzung von nozizeptiven Mediatoren löst aus, dass die sensorischen Fasern des trigeminovaskulären Systems nozizeptive Informationen an den Hirnstammkern des N. trigeminus (Ncl. caudalis N. trigemini) überträgt, und zwar über die Wirkung des Glutamats, des vielleicht wichtigsten Neurotransmitters, der nozizeptive Informationen an das Gehirn überträgt (Ramadan 2003; Moskowitz 1993). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Migränepatienten eine veränderte periphere Glutamat-Homeostase und persistierende neuronale Hypererregbarkeit, die während einer Migräneattacke erhöht sein kann, manifestieren (Ramadan, 2003). Eine neurogene Entzündung führt letztendlich zu den mit einer Migräne verbundenen Schmerzen.

Abb. 1. Neurogene Entzündung: Im Anschluss an die Stimulation des Trigeminusnervs werden neuroinflammatorische Peptide, z. B. Substanz P, CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid) und Neurokinin A aus den perivaskulären Nervenfasern freigesetzt, wodurch eine neurogene Entzündung ausgelöst wird, die schließlich zu den Migräneschmerzen führt. Nachdruck mit frdl. Erlaubnis von Silberstein SD, et al. Headache in Clinical Practice. Oxford, UK: Isis Medical Media; 1998:41-55.

Der potentielle Wirkmechanismus von Botulinumneurotoxin in der Migräneprävention

Die Mechanismen, mit denen BoNT möglicherweise Migräne und Kopfschmerz lindert, sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht eindeutig nachgewiesen. Jedoch ist sein therapeutischer Effekt wahrscheinlich komplexer als einfache Muskelentspannung, die das Ergebnis der Hemmung der Acetylcholinfreisetzung über eine Spaltung von SNAP-25 (synaptosomales Protein mit einem Molekulargewicht von 25 kDa) an der neuromuskulären Synapse ist. Es gibt immer mehr Beweise, die nahe legen, dass BoNT eindeutige antinozizeptive Effekte hat, obwohl sein Wirkmechanismus der gleiche ist (Spaltung von SNAP-25). Soeben veröffentlichte In-vitro- und In-vivo-Daten liefern den Nachweis, dass die durch BoNT bedingte Spaltung von SNAP-25 auch die Freisetzung von Substanz P, Glutamat und CGRP hemmen könnte (Aoki, 2003; Dolly, 2003) (Abb. 2).

Abb. 2: BoNT-bedingte Hemmung der vesikelabhängigen Neurotransmitterfreisetzung: Die SNAP-25-Spaltung durch BoNT in den sensorischen Neuronen hemmt die Freisetzung von Substanz P, CGRP und Glutamat, was die Grundlage seiner antinozizeptiven Eigenschaften sein könnte. Basic Science of Botulinum Neurotoxins [DVD]. New York, NY: Neurotoxin Institute; 2004.

Welch et al. stellten fest, dass eine In-vitro-Verabreichung von BoNT des Typs A in Hinterwurzel-Ganglionzellen der Ratte die Sekretion von Substanz P signifikant hemmte (Welch et al., 2000). Cui et al. untersuchten im Rahmen eines Ratten-Formalinmodells den Effekt von BoNT des Typs A auf das Entzündungsschmerzverhalten (Lecken der Pfote, Anheben der Pfote) und die Freisetzung von nozizeptiven Mediatoren, wie z. B. Substanz P und Glutamat. BoNT des Typs A in Dosen von 3,5, 7, 15 und 30 Einheit/kg (E) oder Vehikel wurde auf die Fußsohlenoberfläche der rechten Hinterpfote von Ratten zwischen 2 Stunden und 12 Tagen vor der Formalinexposition verabreicht. BoNT hemmte das formalininduzierte nozizeptive Verhalten signifikant (P<0,05). Es wurde festgestellt, dass periphere, aber nicht akute Schmerzen durch BoNT des Typs A (3,5, 7 und 15 E/kg) gelindert wurden, wenn es 5 Tage vor der Formalinexposition verabreicht wurde. Außerdem wurde die periphere Glutamatfreisetzung signifikant (P<0,05) durch BoNT des Typs A (3,5, 7 oder 15 E/kg) im Vergleich zum Vehikel reduziert. Dabei wurde ein dosisabhängiger Trend beobachtet. Bei 30 E/kg wurden sowohl akute als auch periphere Schmerzen signifikant reduziert, aber die Mäuse hatten erhebliche motorische Probleme im Vergleich zu den Kontrollratten oder den Ratten, denen die niedrigeren Dosen von BoNT des Typs A verabreicht wurden. Daher war die antinozizeptive Wirkung von BoNT unabhängig von seinen muskelentspannenden Effekten. Dieser antinozizeptive Effekt ist mit der Hemmung der formalininduzierten Freisetzung von Glutamat (und/oder Neuropeptiden) aus den primären afferenten Nervenenden assoziiert (Cui et al., 2004).

Eine Pilotstudie von Smuts et al., bei der 7 von 10 Patienten eine mindestens 50%ige Reduktion der Migränehäufigkeit nach 60 Tagen und eine Reduktion der Intensität nach 30 Tagen berichteten, stellte auch fest, dass die beobachtete Migräneresponse nicht dem elektrophysiologischen Nachweis der Denervation entsprach, die anhand der Reduktion des Muskel- und Nervensummenpotentials (CMAP/compound muscle action potential) gemessen wurde. Außerdem traf der elektrophysiologische Nachweis der Reinervation nach 60 und 90 Tagen nicht mit der Rückkehr der Migränesymptome zusammen (Smuts et al., 2004).

Morris et al. zeigten auf, dass BoNT des Typs A die CGRP-Freisetzung aus den autonomen vasodilatorischen Neuronen hemmte (Morris et al., 2001). Durham et al. stellten fest, dass die Inkubation von primären Kulturen von Trigeminusganglien der Ratte mit BoNT des Typs A die stimulierte CGRP-Freisetzung nach der chemischen Depolarisation mit KCl oder Aktivierung mit Capsaicin stark auf fast basale Niveaus reduzierte, während das Kontrollvehikel keinen Effekt hatte (Durham et al., 2004).

Aufgrund der verfügbaren Nachweise und des Kenntnisstands über den Wirkmechanismus kann vermutet werden, dass BoNT des Typs A die Induktion zentralisierter Mechanismen der Schmerzübertragung durch periphere Inhibition von Substanz P, CGRP und Glutamatsekretion hemmt. Die nozizeptiven Effekte von BoNT des Typs A sind daher mit größter Wahrscheinlichkeit das Ergebnis seiner inhibitorischen Effekte an peripheren aber nicht zentralen Neuronen. Eine Studie zur Diffusion von radiomarkiertem BoNT des Typs A ergab, dass der Großteil des Neurotoxins sich nicht von der Injektionsstelle aus ausbreitete, was das Potential für systemische Effekte reduzieren könnte (Tang-Liu et al., 2003).

Eine eingehendere Auswertung des BoNT-Wirkmechanismus in den nozizeptiven Leitungsbahnen ist auf www.neurotoxininstitute.org im Abschnitt „Botulinum Neurotoxin Mechanism of Action“ [Wirkmechanismus von Botulinumneurotoxin] zu finden.

Wirksamkeit von Botulinumneurotoxin des Typs A in der Kopfschmerzbehandlung

Evidenzbasierte Auswertungen

Drei evidenzbasierte Auswertungen beurteilten die Verwendung der BoNT-Therapie in der Kopfschmerzbehandlung. Gobel und Jost kamen zu dem Ergebnis, dass es positive SIGN-Level-1-Anzeichen (Brin et al., 2000; Silberstein et al., 2000) und positive Level-III-Anzeichen gibt (Binder et al., 2000; Mauskop und Basdeo, 2000; Smuts und Barnard, 2000; Guyuron et al., 2002), die für die Verwendung von BoNT in der Migränebehandlung sprechen. Sie stellten auch positive Level-I- und Level-IV-Belege für die Behandlung von Migräne und Spannungskopfschmerzen (TTH) fest (Wheeler et al., 1998; Klapper et al., 2000; Gobel und Jost, 2003).

Evers et al. werteten das gleiche Beweismaterial, ausgenommen die Studie von Guyeron et al., aus und kamen zu dem Ergebnis, dass die stärksten Beweise für die Wirkung von BoNT im Kopfschmerzbereich bei Migräne vorlagen. Sie fanden positive Klasse-I-Nachweise für die 25E-Dosis in Bezug auf die Verringerung der Intensität und Häufigkeit und negative Beweise für die 75 E-Dosis (Silberstein et al., 2000), positive Klasse-II-Beweise für eine Reduktion der Intensität, jedoch nicht der Häufigkeit (Brin et al., 2000) sowie positive Klasse-III-Beweise (Binder et al., 2000; Mauskop und Basdeo, 2000; Smuts und Barnard, 2000). Für Spannungskopfschmerzen (TTH) stellten sie fest, dass 2 Klasse-I-Studien negative Ergebnisse hinsichtlich des primären Endpunkts der Kopfschmerzhäufigkeit aufwiesen (Burch et al., 2001; Schmitt et al., 2001), obwohl Burch et al. eine signifikante Reduktion der Schmerzintensität bei BoNT des Typs A feststellten, während 3 Klasse-II-Studien gemischte Ergebnisse aufwiesen: Eine Studie zeigte an keinem der beiden Endpunkte eine Reduktion. Die beiden anderen zeigten Reduktionen bei Intensität und Häufigkeit (Rollnick et al., 2000; Smuts et al., 1999; Relja und Klepac, 2001), und Klasse-III-Studien geringen Umfangs zeigten mehr positive als negative Ergebnisse. Die Autoren merken an, dass die Uneinheitlichkeit der Ergebnisse auf die unterschiedliche Qualität der Studien und die methodischen Unterschiede bei der BoNT-Verabreichung zurückzuführen sein könnte. Sie weisen auf eine Reihe von positiven Fallberichten über die Verwendung von BoNT für Clusterkopfschmerzen und zervikogenen Kopfschmerz und chronische paroxysmale Hemikranie (Halbseitenkopfschmerz) hin und machen darauf aufmerksam, dass zur Beurteilung der BoNT-Wirksamkeit bei diesen Kopfschmerztypen Ergebnisse von kontrollierten Prüfungen erforderlich sind (Evers et al., 2002).

Mathew und Kaup kamen zu dem Ergebnis, dass die derzeit vorliegenden Beweise und die klinische Erfahrung der Ärzte dafür sprechen, dass eine BoNT-Therapie eine sichere und wirksame Option für chronische Migräne und TTH-Patienten zu sein scheint, die die Verwendung von Akutmedikamenten reduziert und die Lebensqualität verbessert (Mathew und Kaup, 2002). Alle diese evidenzbasierten Auswertungen zeigen die Notwendigkeit weiterer randomisierter klinischer Prüfungen mit ausreichender Trennschärfe auf, um die Wirksamkeit der BoNT-Kopfschmerztherapie innerhalb bestimmter Kopfschmerzkategorien zu beurteilen und um die Untergruppen von Patienten, die mit größter Wahrscheinlichkeit von einer BoNT-Behandlung profitieren, die besten Injektionsstellen und optimalen Dosierungen zu identifizieren. Seit der Veröffentlichung der letzten dieser Auswertungen im Jahre 2003 wurden die Ergebnisse mehrerer solcher Prüfungen veröffentlicht. Diese werden im Folgenden präsentiert.

Klinische Prüfungen von Patienten mit chronischem Spannungskopfschmerz (TTH)

Eine Reihe von Studien, von denen die meisten Open-Label- oder retrospektive Studien waren, hat die BoNT-Therapie mit bilateralen Injektionen für Spannungskopfschmerz (TTH) bei Erwachsenen evaluiert. Die Ergebnisse von randomisierten, placebokontrollierten Studien waren nicht übereinstimmend. In einer Studie von Patienten mit chronischen Spannungskopfschmerzen (TTH) beobachteten Smuts et al., dass die Behandlung mit 100 E BoNT des Typs A (Botox ®; Allergan, Inc., Irvine, CA), das in die zervikalen Muskeln und M. temporalis verabreicht wurde, bei viel mehr mit BoNT behandelten Patienten als bei Placebo-Patienten die Schmerzwerte um mindestens 25 % reduzierte (jeweils 13/22 und 2/15), obwohl der Prozentsatz der Patienten mit einer mindestens 50%igen Reduktion der Schmerzwerte sich nicht signifikant von Placebo unterschied. Nach Ende von Monat 3 wiesen die Patienten in der BoNT-Behandlungsgruppe eine signifikante Verbesserung der monatlichen durchschnittlichen Kopfschmerz-Schwerewerte im Vergleich zur Baseline auf (P = 0,002). Die Patienten in der BoNT-Behandlungsgruppe hatten auch mehr kopfschmerzfreie Tage im Vergleich zur Placebogruppe nach drei Monaten (P = 0,001). Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Eine Reihe der Patienten berichteten Muskelkrämpfe, grippeartige Symptome und Schwächegefühl in den Nackenmuskeln, jedoch wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen berichtet (Smuts et al., 1999).

In einer Studie von 41 Patienten mit episodischem oder chronischem frontalem Spannungskopfschmerz beobachteten Burch et al., dass die Injektion von 50 E BoNT des Typs A (Botox ®) in die Glabella oder Stirnregion die Kopfschmerzhäufigkeit nicht signifikant mehr als Placebo reduzierten, wohl aber die Kopfschmerzintensität signifikant verringerten (Burch et al., 2001). Rollnik et al. verabreichten 10 Injektionen von BoNT des Typs A (Dysport ®; Slough, Berkshire, UK) zu je 20 E oder Placebo in die M. occipitofrontalis und M. temporalis von 21 Patienten mit chronischen und episodischen TTH und Schmitt et al. verabreichten 8 Injektionen von BoNT-A (Botox ®) zu je 2,5 E oder Placebo in die oberflächlichen Stirn- und Schläfenmuskeln von 59 Patienten mit chronischen TTH. Keine der beiden Studien ergab signifikante Unterschiede zwischen BoNT und Placebo in Bezug auf Kopfschmerzintensität oder -häufigkeit oder der Verwendung von Analgetika (Rollnik et al., 2000; Schmitt et al., 2001). In ähnlicher Weise stellten Gobel et al. keine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo bei all diesen Endpunkten nach 6 Wochen bei Patienten mit chronischen Spannungskopfschmerzen (TTH), die mit 10 E von BoNT des Typs A (Botox ®) in die Stirn- und Ohrmuskeln und 20 E in den M. spl. capitis behandelt wurden, fest (Gobel et al., 1999).

Im Rahmen einer Studie von 300 Patienten mit chronischen Spannungskopfschmerzen (TTH) führten Silberstein et al. eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu einer einmaligen Behandlung mit BoNT des Typs A (Botox ®) im Vergleich zu Placebo durch Injektion in 5 Muskelgruppen unter Verwendung eines Protokolls mit vorgegebener Injektionsstelle durch (im Gegensatz zum „Follow-the-Pain“-Ansatz, d. h. Injektion an Triggerpunkten, von Blumenfeld). Die Patienten erhielten 50 E, 100 E oder 150 E BoNT; eine Kombination von 86 E BoNT und Placebo oder 100 E BoNT und Placebo (als 86 Esub und 100 Esub bezeichnet), wobei 3 Muskelgruppen das aktive Therapeutikum und 2 Placebo erhielten; oder Placebo in alle 5 Muskelgruppen. Die mittlere Veränderung von der Baseline bei der Anzahl der spannungskopfschmerzfreien Tage am Tag 60 war das primäre Ergebnismaß. Alle Behandlungsgruppen wiesen eine Verbesserung der mittleren Veränderung von der Baseline bei der Anzahl der Kopfschmerztage auf, jedoch wurde kein signifikanter Unterschied in den BoNT- und Placebo-Ergebnissen, außer bei der 150 E-Gruppe am Tag 60 beobachtet, welche eine signifikant geringere Verbesserung im Vergleich zu Placebo aufwies (4,5 gegenüber 2,8 T/Mon; P = 0,007) . Am Tag 90 berichteten signifikant mehr Patienten in den folgenden BoNT-A-Gruppen eine 50%ige Reduktion der Kopfschmerztage im Gegensatz zur Placebo-Gruppe (wo 12 % die Reduktion erzielten). die 100 E-Gruppe (31,9 %; P = 0,017), die 100 Esub-Gruppe (30,6 %; P = 0,024) und die 86 Esub-Gruppe (31,9 %; P = 0,017). Es wurden keine signifikanten Ergebnisse am Tag 60 beobachtet, was auf die Notwendigkeit eines längeren Beobachtungszeitraums in zukünftigen Studien hinweist. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei Kopfschmerzschwere, Prozentsatz der Kopfschmerztage oder anderen sekundären Endpunkten. Es gab keine behandlungsbezogenen Abbrüche oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Die Inzidenz der behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignisse war nur bei BoNT 100 E im Gegensatz zu Placebo signifikant höher (45,1 % gegenüber 22,0 %; P = 0,014) (Silberstein et al., 2005a).

Große Studien zu mehreren Kopfschmerztypen

Blumenfeld et al. führten eine retrospektive Chart-Auswertung von 271 Patienten mit den Diagnosen episodische Migräne, episodische Spannungskopfschmerzen (TTH), Mischkopfschmerz (Kombination von Migräne und TTH) und chronische tägliche Kopfschmerzen (CDH), von denen die Mehrheit (77 %) nicht mehr auf orale Medikamente anspricht, durch. Je nach den Erfordernissen des einzelnen Patienten wurde ein Ansatz mit vorgegebener Injektionsstelle, Injektion an Triggerpunkten („Follow-the-pain“) oder ein Kombinationsansatz verwendet. Die mittlere BoNT-A-Dosis betrug 63,2 E und die mittlere Gesamtbehandlungsdauer betrug 8,6 Monate. Während dieser Zeit erhielten die Patienten durchschnittlich 3,4 Behandlungen im Abstand von ca. 3 Monaten. Die Studie ergab, dass die BoNT-A-Behandlung die Kopfschmerzhäufigkeit und -intensität signifikant reduzierte. Die Anzahl der Kopfschmerztage pro Monat verringerte sich von 18,9 an der Baseline auf 8,3 bei der letzten Behandlung(n = 256; P < 0,001), eine Reduktion um 56 %. Die Kopfschmerzhäufigkeit wurde unabhängig vom Kopfschmerztyp signifikant reduziert (P < 0,001). Auf einer 4-Punkte-Skala (0 = keine, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer) reduzierte die Behandlung mit BoNT des Typs A die Kopfschmerzintensität um 25 %, d. h. von 2,4 an der Baseline auf 1,8 bei der letzten Behandlung (n = 117; P < 0,001). Signifikante Reduktionen wurden bei Patienten mit episodischer Migräne (n = 15; P < 0,001), chronischen täglichen Kopfschmerzen (CDH) (n = 67; P < 0,001) und Mischkopfschmerz erzielt (n = 29; P < 0,05), nicht aber nicht bei den Patienten mit episodischen Spannungskopfschmerzen (TTH) (n = 6; P = 0,09). Von den 263 untersuchten Patienten berichteten 225 (85,6 %) eine Verbesserung bei der Kopfschmerzhäufigkeit und -intensität. Ca. 95 % berichteten keine unerwünschten Ereignisse (Blumenfeld, 2003a).

In einer laufenden prospektiven 3-jährigen Open-Label-Studie zur BoNT-Behandlung von hartnäckigen chronischen täglichen Kopfschmerzen (CDH), Migräne und Spannungskopfschmerzen (TTH) (> 15 Tage im Monat) waren mehr als 2300 Injektionen bei über 640 Patienten bis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung im Jahre 2004 vorgenommen worden. In einer vorläufigen Analyse von 436 Patienten berichteten 91 % eine gewisse Verbesserung bei ihren Kopfschmerzsymptomen als Ergebnis der Behandlung, und 75 % der Patienten berichteten eine gute bis ausgezeichnete Verbesserung. Patienten, denen 2 Behandlungen verabreicht wurden, beobachteten eine signifikant größere Verbesserung als die, die nur eine Behandlung erhalten hatten, und die, die 3 Behandlungen erhalten hatten, stellten signifikant größere Verbesserungen fest als die, denen 2 Behandlungen verabreicht wurden. CHD-Patienten zeigten eine kumulative Verbesserung über 3 Behandlungen, die nach 12 Monaten erhalten blieb. Im Allgemeinen schien es, dass die BoNT-Therapie eine erhebliche Verminderung der Verwendung anderer analgetischer Medikamente bewirkte (Troost, 2004).

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Migränestudien

Brin et al. wiesen eine signifikant größere Reduktion der Intensität der Migräneschmerzen gegenüber Placebo bei Patienten, die mit BoNT behandelt wurden, nach (keine Dosisangabe). In dieser Prüfung wurden 56 Patienten mit einer Vorgeschichte von 2 bis 6 Migränen pro Monat randomisiert in 4 Gruppen aufgeteilt: Gruppe 1 erhielt BoNT des Typs A in die Stirn-/Schläfenregion, 2 Gruppen erhielten BoNT des Typs A in die Stirnregion und Placebo in die Schläfenregion, Gruppe 3 erhielt Placebo in die Stirnregion und BoNT des Typs A in die Schläfenregion und Gruppe 4 erhielt Placebo in die Stirn-/Schläfenregion. Der Hauptvergleich wurde zwischen Gruppe 1 (nur BoNT-Behandlung) und Gruppe 4 (nur Placebo) an Woche 12 angestellt. Die anderen Gruppen wurden als explorativ erachtet. Auf einer Schmerzintensitätsskala von 0 bis 10 trat eine maximale Schmerzreduktion an Woche 12 bei Gruppe 1 auf, wobei die mediane Reduktion (Spannweite) -4,0 (-7,5; 0,0) gegenüber Placebo -0,2 (-5,6; 2,6) (P = 0,04) betrug. Die monatliche Migränehäufigkeit wurde um median 1,8 Kopfschmerzen bei den BoNT-A-Gruppen 1, 2 und 3 gegenüber einer medianen Reduktion von 0,2 Kopfschmerzen in der Placebo-Gruppe reduziert. Die Unterschiede zwischen den Gruppen 1, 2 und 3 waren nicht signifikant (Brin et al., 2000; Dodick, 2003).

Silberstein et al. untersuchten die Wirksamkeit von BoNT des Typs A in Dosierungen von 25 E und 75 E im Gegensatz zu Placebo zur prophylaktischen Behandlung bei 123 Patienten mit einer Vorgeschichte mit mäßig-bis-schwerer Migräne. Ein Protokoll mit vorgegebener Injektionsstelle wurde auf 4 Stirnpunkte, 2 Schläfenpunkte und 5 Glabellapunkte angewandt. Die Patienten in diesen drei Gruppen hatten mittlere Migränehäufigkeiten von jeweils 4,8, 4,3 und 4,0 und eine mittlere Kopfschmerzdauer von jeweils 35,9, 32,9 und 32,2 Stunden (die Unterschiede waren nicht signifikant). Die 25 E-Gruppe, nicht aber die 75 E-Gruppe, zeigte eine signifikant größere Reduktion der Häufigkeit mäßig-bis-schwerer Migränen im Gegensatz zu Placebo an den Monaten 2 (– 1,57 gegenüber – 0,37; P = 0,008) und 3 (– 1,88 gegenüber – 0,98; P = 0,042) und bei Migränen von beliebiger Schwere an Monat 3 (– 2,12 gegenüber – 0,90; P = 0,014). Ein Trend zur Reduktion beliebiger Migränetypen wurde auch für Monat 2 berichtet (– 1,55 gegenüber – 0,37; P = 0,072). Signifikant mehr Patienten, die BoNT 25 E erhielten, als Placebo-Patienten berichteten mindestens 2 Migränen beliebiger Schwere weniger am Monat 3 (P = 0,01). Signifikant mehr Patienten, die BoNT des Typs A erhielten, als Placebo-Patienten berichteten eine Verminderung der Migränehäufigkeit von mindestens 50 % an Monat 3 (45 % gegenüber 24 %; P = 0,046). Außerdem verzeichnete man eine signifikante Reduktion der mittleren Kopfschmerzintensität bei BoNT des Typs A gegenüber Placebo an den Monaten 1 und 2 ( P ≤ 0,029), der Anzahl der Patienten, bei denen migränebedingtes Erbrechen auftrat (10 % gegenüber 31 %; P = 0,012) und der Tage, an denen die Patienten Akutmedikamente gebrauchten, an Monat 2 (– 2,45 gegenüber – 0,76; P = 0,028). Die Gruppen mit 25 E- und 75 E-Gaben von BoNT des Typs A zeigten eine signifikantere Verbesserung als die Kontrollvehikelgruppe bei der subjektiven globalen Beurteilung (P ≤ 0,041). Die Wirkungsdauer von BoNT des Typs A blieb 12 Wochen nach der Injektion erhalten und BoNT-A wurde gut toleriert; es traten keine schwerwiegenden behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignisse auf und nur die 75 E-Behandlungsgruppe berichtete eine signifikant höhere Rate behandlungsbezogener unerwünschter Ereignisse als die Vehikelgruppe. Die Autoren merken an, dass die fehlende Wirkung in der 75 E-Gruppe auf die niedrigere Migränehäufigkeit bei diesen Patienten an der Baseline zurückführbar sein könnte (Silberstein et al., 2000).

Barrientos und Chana führten eine 90-Tage-Studie über BoNT des Typs A (50 E) im Vergleich zu Placebo mit Injektion in mehrere perikraniale Muskeln bei 30 Migränepatienten durch. Die Behandlung resultierte in einer signifikanten Reduktion für BoNT gegenüber Placebo in Bezug auf die Anzahl der Attacken jeglicher Schwere pro Monat am Tag 90 (-3,14 gegenüber -0,53; P < 0,05) und die Häufigkeit von schweren Attacken pro Monat am Tag 60 (-1,4 gegenüber -0,54; P < 0,05) und Tag 90 (-1,8 gegenüber -0,20; P < 0,02). Signifikante Reduktionen ( P < 0,005) der Häufigkeit im Gegensatz zur Baseline wurden bei schweren Migränen und Migränen jeglicher Schwere in der BoNT-Gruppe an den Tagen 30, 60 und 90, jedoch nicht in der Placebo-Gruppe verzeichnet. Signifikante Reduktionen ( P < 0,05) für BoNT im Gegensatz zu Placebo wurden auch bei der Dauer der Attacken, der Verwendung von Akutmedikamenten und der Anzahl der von Übelkeit begleiteten Attacken verzeichnet; die BoNT-Patienten beobachteten auch signifikant größere Verbesserungen relativ zur Baseline auf einer globalen Wirksamkeitsskala. Es liegen nur begrenzte Informationen zu unerwünschten Ereignissen vor. Die Autoren weisen nur darauf hin, dass die Behandlung mit BoNT des Typs A gut vertragen wurde, mit Ausnahme von einem Fall transitorischer Frontalis-Asymmetrie, die ca. 30 Tage andauerte (Barrientos und Chana, 2003).

Große, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien zu chronischen täglichen Kopfschmerzen (CDH)

Mathew et al. untersuchten die Wirksamkeit von BoNT des Typs A bei 355 CDH-Patienten im Rahmen einer multizentrischen Studie von 11 Monaten Dauer. Im Anschluss an einen 30-Tage-Screening-Zeitraum und einen einfach blinden Placebo-Response-Zeitraum von 30 Tagen zur Identifikation der Placebo-Responder (Ergebnis: 21 % der Gruppe) erhielten qualifizierte Patienten aus der Placebo-Responder- und der Placebo-Nonresponder-Gruppe Injektionen mit BoNT des Typs A oder Placebo, wobei das Protokoll mit Injektion an Triggerpunkten („Follow-the-Pain“) befolgt wurde. Die Ärzte durften die BoNT-Dosis an die Kopfschmerzmerkmale jedes Patienten anpassen. Die Injektionen wurden alle 90 Tage an den gleichen Injektionsstellen mit den gleichen Dosen in der Regel durch die gleichen Ärzte wiederholt und alle 30 Tage über einen Zeitraum von 9 Monaten beurteilt, d. h. einen Zeitraum mit 3 Behandlungszyklen. Das primäre Wirksamkeitsmaß war die mittlere Veränderung, relativ zur Baseline, der Häufigkeit kopfschmerzfreier Tage pro 30-Tage-Zeitraum für die Placebo-Nonresponder-Gruppe am Tag 180. Zu dem Zeitpunkt wiesen Placebo-Nonresponder, die mit BoNT des Typs A behandelt wurden (Mittelwert: 190,7 E), eine verbesserte mittlere Veränderung von der Baseline in Höhe von 6,7 kopfschmerzfreien Tagen pro 30-Tage-Zeitraum gegenüber 5,2 kopfschmerzfreien Tagen bei den mit Placebo behandelten Nonrespondern auf. Obwohl die Differenz zwischen den Gruppen, d. h. 1,5 kopfschmerzfreie Tage, für BoNT des Typs A sprach, war die Differenz statistisch nicht signifikant. Signifikante Ergebnisse waren bei manchen sekundären Endpunkten klar zu erkennen. Ein höherer Prozentsatz der BoNT-Patienten im Gegensatz zu Placebo-Patienten wies eine Reduktion bezüglich der Baseline von 50 % oder mehr bei der Häufigkeit der Kopfschmerztage pro 30-Tage-Zeitraum am Tag 180 auf (32,7 % gegenüber 15,0 %; P = 0,027), obwohl andere Zeitpunkte keinen signifikanten Unterschied aufwiesen. Auch die mittlere Reduktion von der Baseline bei der Häufigkeit der Kopfschmerzen pro 30-Tage-Zeitraum am Tag 180 war signifikant größer bei Placebo-Nonrespondern, die BoNT erhielten, als bei denen, die Placebo erhielten (-6,1 gegenüber -3,1; P = 0,013); das Gleiche galt für Tag 30 bis 240. Placebo-Responder, die BoNT erhielten, wiesen gegenüber den Placebo-Respondern, die Placebo erhielten, größere Reduktionen bei der 30-Tage-Häufigkeit auf (-9,9 gegenüber -5,6; P = 0,004). Behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse traten in signifikant höherer Zahl bei BoNT-Patienten als bei Placebo-Patienten auf (51 % gegenüber 23 %; P < 0,001). Die Autoren merken an, dass die Mehrheit der unerwünschten Ereignisse transitorisch und leicht bis mäßig schwer waren und dass nur 4 von 173 BoNT-Patienten (2,3 %) aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abbrachen (Mathew et al., 2005).

Eine Analyse von Untergruppen, die sowohl die anfänglichen Placebo-Responder als auch die Nonresponder, die kein prophylaktisches Kopfschmerzmedikament erhielten (n = 228, 64 % der gesamten Studienpopulation), poolte, ergab statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen mit BoNT-Behandlung und den Placebo-Behandlungsgruppen in Bezug auf mehrere Ergebnismaße. Die mittlere Veränderung bei kopfschmerzfreien Tagen verbesserte sich im Studienverlauf in beiden Behandlungsgruppen (jedoch immer mehr in der BoNT-Gruppe), wobei der Anstieg am Tag 180 statistische Signifikanz erzielte (BoNT 10,0 T/Mon gegenüber Placebo 6,7 T/Mon; P = 0,038). Nach 2 Injektionssitzungen betrug die maximale Veränderung der mittleren Kopfschmerzhäufigkeit pro 30 Tage -7,8 in der BoNT-A-Behandlungsgruppe im Gegensatz zu -4,5 in der Placebogruppe ( P = 0,032). Nach 3 Injektionen wurde beim Unterschied zwischen den Gruppen eine Verbesserung auf 4,2 Kopfschmerzen ( P = 0,023) verzeichnet. Der Unterschied bei der mittleren gewöhnlichen Kopfschmerzschwere war größer bei BoNT im gesamten Studienverlauf und war statistisch signifikant von Tag 180 bis Tag 270. Die BoNT-Behandlung reduzierte die Kopfschmerzhäufigkeit um mindestens 50 % von der Baseline bei über 50 % der Patienten nach 3 Injektionssitzungen. Signifikante Unterschiede zwischen BoNT und Placebo waren offenkundig bei der Veränderung von der Baseline in Bezug auf Kopfschmerzhäufigkeit und Kopfschmerzschwere an den meisten Zeitpunkten von Tag 180 bis Tag 270 (Dodick et al., 2005).

In einer Prüfung, die ein Protokoll mit festgelegter Injektionsstelle verwendete, beurteilten Silberstein et al. die Wirksamkeit von BoNT des Typs A anhand von Injektionen mit 225 E, 150 E und 75 E im Vergleich zu Placebo bei 702 CDH-Patienten; diese Prüfung ist bis jetzt die größte kontrollierte Studie dieser Kopfschmerzpopulation (Silberstein et al., 2005b). Ebenso wie die Prüfung von Mathew begann auch diese Studie mit einer 30-tägigen einfach blinden Placebo-Run-in-Phase, um die Placebo-Responder zu ermitteln (163/702 Patienten [23,4 %]). Die mittleren Verbesserungen von der Baseline am Tag 180 in Höhe von 6,0, 7,9, 7,9 und 8,0 kopfschmerzfreien Tagen pro Monat wurden im Placebo-Nonresponder-Stratum mit BoNT des Typs A mit den jeweiligen Dosen von 225 E, 150 E und 75 E und Placebo beobachtet, jedoch waren die Ergebnisse für den primären Endpunkt nicht signifikant (P = 0,44). Signifikante Ergebnisse wurden an den folgenden sekundären Endpunkten verzeichnet: Am Tag 30 wiesen die Patienten, die 75 E BoNT erhalten hatten, einen signifikant größeren mittleren Anstieg der kopfschmerzfreien Tage (5,0) gegenüber den Patienten, die 225 E, 150 E BoNT oder Placebo erhalten hatten, auf (jeweils 3,1; 3,0 und 2,9 Tage; P = 0,01). In den Placebo-Nonresponder-Gruppen waren die 50 % Responderzahlen ähnlich. Am Tag 60 wies jedoch in der Placebo-Responder-Gruppe ein signifikant höherer Prozentsatz von Patienten, die 225 E BoNT erhalten hatten, eine mindestens 50%ige Reduktion von der Baseline bei kopfschmerzfreien Tagen (70 %) im Vergleich zu denen, die BoNT 150 E (44 %; P = 0,02) oder Placebo (37 %; P = 0,004) erhalten hatten, auf. Eine a priori gepoolte Analyse von Placebo-Nonrespondern und -Respondern ergab, dass BoNT-A 225 E oder 150 E Reduktionen von höherer statistischer Signifikanz von der Baseline bei der Kopfschmerzhäufigkeit im Vergleich zu Placebo am Tag 240 produzierte (jeweils -8,4; -8,6 und -6,4; P = 0,033 ANCOVA [Analysis of covariance]) und dass BoNT 225 E auch bei diesem Endpunkt Signifikanz gegenüber Placebo am Tag 210 ( P = 0,03) erzielte. Die Reduktion der Anzahl der Migränen oder wahrscheinlichen Migränen war ebenfalls signifikant (P ≤ 0,02) gegenüber Placebo für BoNT 225 E an den Tagen 30, 210 und 240; für BoNT 150 E an den Tagen 240 und 270; und für BoNT 75 E an den Tagen 90, 150, 210, 240 und 270. Nur 3,8 % der Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab (jeweils 9, 13, 3 und 2 Patienten in den BoNT 225 E, 150 E, 75 E und Placebo-Gruppen) (Silberstein et al., 2005b).

Sicherheit und Verträglichkeit der Kopfschmerzbehandlung mit BoNT des Typs A

Die Ergebnisse von klinischen Prüfungen mit einer Teilnehmerzahl von über 2000 Kopfschmerzpatienten haben aufgezeigt, dass fokale Injektionen von BoNT des Typs A als prophylaktische Kopfschmerzbehandlung sicher waren und sehr gut toleriert wurden. Auch ein beachtenswertes Fehlen der systemischen Effekte anderer Kopfschmerzmedikamente wurde beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der BoNT-A-Behandlung, z. B. Muskelschwäche, Schmerzen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hämatome und Augenbrauen- und Augenlid-Ptose sind im Allgemeinen transitorisch und leicht bis mäßig schwer (Silberstein et al., 2000; Blumenfeld 2003b; Barrientos und Chana, 2003; Troost, 2004; Mathew et al., 2005; Silberstein et al., 2005a; Silberstein et al., 2005b). In den kontrollierten CDH-Prüfungen betrugen die Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse weniger als 4 % (Mathew et al., 2005; Silberstein et al., 2005b).

Durch ihre Sicherheit und Verträglichkeit unterscheidet sich die BoNT-Therapie für Kopfschmerzen von einer Reihe anderer Kopfschmerzbehandlungen. Daher lohnt es sich in einer Gesamtbeurteilung der Risiken und Nutzen von BoNT das Ausmaß zu berücksichtigen, in dem die BoNT-Therapie unerwünschte Ereignisse vermeidet, die von anderen Therapien verursacht werden, und zwar, entweder weil sie als prophylaktische Alternativtherapie verabreicht wird oder weil sie den Gebrauch von, und damit die Exposition gegenüber, Akutmedikamenten reduziert.

Verabreichung von BoNT zur Präventivtherapie von Kopfschmerzstörungen

Patientenauswahl

In einem 2003 veröffentlichten Artikel für Headache legen Blumenfeld et al. Verfahren zur Verabreichung von BoNT des Typs A bei Patienten mit Migräne und Spannungskopfschmerzen (TTH) dar. Die Auswahl geeigneter Kandidaten für eine Therapie mit BoNT des Typs A beruht auf einer korrekten Diagnose und einer Kopfschmerzklassifikation auf der Grundlage einer umfassenden Kopfschmerzanamnese. Sekundäre Kopfschmerzen, bedingt durch andere Ursachen wie Tumor, Infektion, Stoffwechselstörungen oder andere systemische Erkrankungen, müssen ausgeschlossen werden. Zu den Patienten, die mit größter Wahrscheinlichkeit von einer Behandlung mit BoNT des Typs A profitieren, gehören Patienten mit den folgenden Kennzeichen: wieder auftretende Migränen, die trotz Akutbehandlung die Tagesroutine erheblich einschränken; häufige Kopfschmerzen; Bedenken zu den hohen Kosten von Akuttherapien; noch bestehende, ungewöhnliche Migränestörungen, darunter hemiplegische Migräne, Basilarismigräne, Migräne mit anhaltender Aura oder migränöser Infarkt; Refraktärität auf andere Behandlungen; übermäßige Verwendung, Nichtverträglichkeit oder Nichteinhaltung von Akutmedikamentregimen; mangelhafte Verträglichkeit oder Kontraindikation von anderen Präventivbehandlungen; Bevorzugung dieser Behandlung. Patienten mit Kopfschmerzen und Kiefer-, Nacken oder Kopfmuskelschmerzen sind ebenfalls als Kandidaten anzusehen. BoNT-A-Kontraindikationen umfassen Empfindlichkeit gegenüber Toxin oder neuromuskuläre Störungen wie z. B. Myasthenia gravis oder Eaton-Lambert-Syndrom (Blumenfeld et al., 2003b).

Behandlungsvorbereitende Erwägungen

Die Ärzte sollten den Patienten über die bekannten unerwünschten Ereignisse, die bei einer BoNT-A-Behandlung auftreten können (z. B. Kopfschmerzen, Hämatom, Ptose) informieren und eine Einverständniserklärung nach Aufklärung einholen. Sie sollten dem Patienten auch mitteilen, dass möglicherweise mehrere Behandlungszyklen erforderlich sind, um die optimale therapeutische Wirkung zu erzielen.

Die Patienten sollten die Hauptorte ihrer Kopfschmerzen angeben, indem sie auf die am häufigsten betroffenen anatomischen Stellen zeigen. Das Gesicht und der Nacken sollten zur Beurteilung des Muskeltonus, Asymmetrie und Brauenposition untersucht werden. Eine Palpation der Stirn-, Schläfen- und posterolateralen Nacken- und Schulterregionen ermöglicht die Identifikation der schmerzhaften Bereiche und anatomischen Stellen, bei denen Schmerz nach Palpation auftritt. Die Patienten können die Injektion in die Stirn- oder Schläfenregionen im Liegen oder Sitzen erhalten. Bei der Injektion in die hintere Nackenregion und den M. trapezius müssen sie sitzen.

Die zu injizierende BoNT-A-Gesamtdosis ist individuell unter Berücksichtigung der besonderen Merkmale des einzelnen Patienten, darunter Kopfschmerztyp, Schwere der Symptome und Körpergröße, zu ermitteln (Blumenfeld et al., 2003b).

Injektionstechnik

Während des gesamten Verfahrens ist eine sterile Injektionstechnik zu befolgen. Die Injektionen sind intramuskulär vorzunehmen. Periosteuminjektionen und intradermale Injektion sind zu vermeiden, um Injektionsschmerzen und das Risiko einer intraarteriellen Injektion zu vermeiden. Zur Vermeidung einer fazialen Asymmetrie ist die Injektion symmetrisch im Frontalisbereich vorzunehmen. Das Hämatomrisiko kann durch Visualisierung und Vermeidung der oberflächlichen Blutgefäße auf ein Mindestmaß beschränkt werden. Wenn der Patient keine Schmerzen in den inferolateralen Frontalisbereichen (seitliche Bereiche über den Augenbrauen) hat, ist die Injektion in diese Region zur zu vermeiden, um das Ptoserisiko gering zu halten (Blumenfeld et al., 2003b).

Injektionsorte und -protokolle

Die häufig zur Kopfschmerzbehandlung mit BoNT-A gewählten Injektionsorte sind die Glabella- und Stirnregion, der M. temporalis, der M. occipitalis und die zervikale paraspinale Region (Abb. 3). Es werden 3 Injektionsprotokolle empfohlen: ein Ansatz mit festgelegter Injektionsstelle, eine Injektion an Triggerpunkten („Follow-the-Pain“) und ein Kombinationsansatz (Tabelle 1). Im Allgemeinen hängt die Auswahl des Protokolls von den Kopfschmerzmerkmalen des Patienten ab (Blumenfeld et al., 2003b).

Tabelle 1. Übersicht über die Injektionsprotokolle und klinischen Indikationen

Die Methode mit vorgegebener Injektionsstelle wird am häufigsten bei Patienten mit Migräne oder migränösen Kopfschmerzen angewandt. Sie ist durch festgelegte symmetrische Injektionsstellen mit einem vorher festgelegten Dosisbereich gekennzeichnet. Der „Follow-the-Pain“-Ansatz, der am meisten zur Behandlung von Spannungskopfschmerzen (TTH) eingesetzt wird, passt die Injektionsstellen und Dosen an die Stellen an, wo der Patient Schmerzen hat und wo der untersuchende Arzt durch Palpieren des Muskels Schmerzen auslösen bzw. schmerzhafte Stellen ausfindig machen kann. Die Injektionen sind oft asymmetrisch. Bei Patienten mit gleichzeitig vorliegender Migräne und Spannungskopfschmerzen (TTH) wird eine Kombination von Injektionen an vorgegebenen Trigeminuspunkten durch Injektionen an Triggerpunkten („Follow-the-Pain“) ergänzt. Diese Patienten erhalten in der Regel höhere Dosen BoNT des Typs A. Eine zervikale Dystonie kann ebenfalls die Ursache von Kopf- und Nackenschmerzen sein. In diesem Fall wird ein Ansatz empfohlen, bei dem der Dystonie gefolgt wird. Die Injektion sollte auf die dystonischen Muskeln konzentriert sein, wobei niedrige Dosen in die kompensatorischen Muskeln verabreicht werden, um ihre Schwächung zu vermeiden (Blumenfeld et al., 2003c). Die empfohlenen anatomischen Injektionsstellen für Kopfschmerz und die BoNT-A-Dosis pro Injektionsstelle sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Klinische Erwägungen

Der Stufentherapieansatz („Stepped-Care“) zur Kopfschmerzbehandlung beginnt die Therapie mit den sichersten Standardmedikamenten und schreitet nur dann zu den teureren Behandlungen fort, wenn der anfängliche Ansatz nicht erfolgreich ist. Im Gegensatz dazu stellt die stratifizierte Versorgung auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten zugeschnittene Behandlungen bereit, die mit größerer Wahrscheinlichkeit prophylaktische Kopfschmerztherapien mit den am besten geeigneten Kandidaten abgleichen, und zwar auf der Grundlage der Kopfschmerzhäufigkeit, Schwere, Medikamenteneinnahmeschemata und Kontraindikationen für andere Behandlungen. Zwei neuere Studien liefern überzeugende Beweise dafür, dass der stratifizierte Behandlungsansatz für Kopfschmerzen im Vergleich mit dem herkömmlichen Stufenansatz („Stepped-Care“) zu besseren klinischen Ergebnissen führt und dass der stratifizierte Behandlungsansatz aus der gesellschaftlichen Perspektive kosteneffektiver ist (Lipton et al., 2000; Sculpher et al., 2002). Im Zuge der zukünftig zu formulierenden Behandlungsalgorithmen, von denen manche spezifische Empfehlungen bezüglich BoNT wie auch andere Präventivtherapien einbeziehen werden, wird das Thema „stufenweiser oder stratifizierter Behandlungsansatz“ wahrscheinlich die Behandlungsempfehlungen beeinflussen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Rolle der einzelnen Therapeutika im Rahmen des stratifizierten Behandlungsalgorithmus zu bestimmen und um zu ermitteln, ob die Stratifizierung auf Präventivbehandlung im Gegensatz zur Akutbehandlung mit einer gesteigerten Kosteneffektivität verbunden ist.

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Die Verwendung von Botulinumneurotoxinen bei Kopfschmerz