Botulinumneurotoxine in der Behandlung von zervikaler Dystonie

Beratender Herausgeber
Joseph Jankovic, MD, Co-Chairman
Professor of Neurology
Director, Parkinson’s Disease Center and Movement Disorders Clinic
Department of Neurology
Baylor College of Medicine
Houston, Texas

Zervikale Dystonie: Klinische Merkmale

Zervikale Dystonie, die häufigste fokale Dystonie mit Beginn im Erwachsenenalter (Dauer et al., 1998; Velickovic et al., 2001), produziert nach einem bestimmten Muster strukturierte, repetitive klonische (spasmodische) oder tonische (anhaltende) Muskelkontraktionen, die zu abnormen Bewegungen und Stellungen der Schultern, des Kopfs und des Nackens führen (Tabelle 1). Zervikale Dystonie kann Halsdrehung (Schiefhals od. Torticollis spasmodicus), Halsverlängerung (Retrocollis spasmodicus), Halsflexion (Anterocollis spasmodicus) und Kopfneigung (Laterocollis) sowie laterale oder sagittale Verlagerung produzieren. Oszillatorische Bewegungen des Kopfs wurden bei 60 % der Patienten mit zervikaler Dystonie in einer Studie beschrieben (Jankovic et al., 1991). Haltungsveränderungen können sich ausdehnen und auf den Rumpf auswirken und der Zustand kann durch eine bestimmte Aktivität oder Stress verschlimmert werden.

Tabelle 1: Zervikale Dystonie: Übersicht über die klinischen Merkmale

Das Auftreten von transitorischen Verbesserungen der zervikalen Dystonie werden am Morgen nach einer Ruhezeit, nach Alkoholkonsum und bei der Mehrheit der Patienten durch bestimmte sensorische Tricks (gestes antagonistiques) oder bestimmte Positionen, die ihre abnorme Haltung verbessern, berichtet (Schramm et al., 2004). In der Regel schreitet die Dystonie während der ersten fünf (5) Jahre fort, bevor sie sich stabilisiert (Jankovic et al., 1991), aber sie kann auch über zwei Jahrzehnte fortschreiten (Velickovic et al., 2001). Schmerzen, die mit der Schwere der Dystonie korrelieren können, aber nicht müssen, sind eine wichtige Komponente der zervikalen Dystonie, die bei ca. 75 % der Patienten auftritt (Chan et al., 1991; Velickovic et al., 2001) (Abbildung 1).

Abb. 1: Schmerzverteilung bei zervikaler Dystonie. Bearbeitung von Galvez-Jimenez N, Lampuri C, Patino-Picirrillo R, Hargreave MJ, Hanson MR. Dystonia and headaches: clinical features and response to botulinum toxin therapy. In: Fahn S, Hallett M, DeLong M, eds. Dystonia 4: Advances in Neurology . Vol. 94. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004: 321-328. Mit Erlaubnis verwendet.

In manchen Fällen kann eine spontane Verbesserung der zervikalen Dystonie eintreten, und eine Remission kann bei bis zu 25 % der Fälle, insbesondere jüngeren Personen auftreten. Leider ist die Remission in fast allen diesen Fällen von kurzer Dauer und fast alle Patienten werden schließlich rückfällig (Jankovic et al., 1991). Zervikale Dystonie tritt häufiger (1,5 bis 1,9 mal) bei Frauen als bei Männern auf (Chan et al., 1991; Jankovic et al., 1991) und breitet sich, sobald sie vorliegt, segmental bei ca. 20 % der Patienten aus (Jankovic, 2004a). Die genaue Ätiologie der zervikalen Dystonie ist unbestimmt, aber es wird angenommen, dass an der Pathophysiologie der fokalen Dystonien eine Dysfunktion der Basalganglien beteiligt ist (Berardelli et al., 1998). Es gibt immer mehr Belege dafür, dass genetische Faktoren zur Entwicklung der zervikalen Dystonie beitragen können, z. B. bei einer DYT1 Dystonie, einer generalisierten Dystonie mit Beginn im Kindesalter, wo zervikale Dystonie eine wichtige Komponente sein kann (Velickovic et al., 2001). Jedoch scheint die phänotypische Manifestation der zervikalen Dystonie sowohl von Umweltfaktoren als auch genetischen Faktoren (Stacy, 2000) abzuhängen. Andere Ursachen von Dystonie umfassen bestimmte Medikamente, insbesondere solche die Dopaminrezeptoren hemmen, und Trauma (Jankovic, 2004c).

Diagnose der zervikalen Dystonie

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Anzeichen umfassen die diagnostischen Aspekte bei zervikaler Dystonie die Differenzierung von Pseudodystonie, wo eine abnorme Kopf- und Nackenhaltung die Folge von Syringomyelie, atlanto-axialer Dislokation (z. B. Nackenverletzung, die bei HWS-Syndrom auftreten kann) oder Lymphadenopathie sein kann. Ein weiteres Beispiel einer dystonischen Bewegung unter Beteiligung des Nackens, die fälschlicherweise als zervikale Dystonie diagnostiziert werden könnte, ist der dystonische Tic (Velickovic et al., 2001; Brin und Benabou, 1999; Dauer et al., 1998). Dystonie mit Beteiligung des Nackens kann auch bei Patienten mit Parkinsonkrankheit und anderen parkinsonschen Störungen, die sich manchmal in eine schwere Rumpfflexion (Camptocormia, oder „Bent-Spine-Syndrom“) weiter entwickeln können, beobachtet werden (Azher und Jankovic, 2005; Dauer et al., 1998). Wenn eine sekundäre Ursache einer abnormen Kopfstellung oder Dystonie vermutet wird, können sich Neuroimaging-Studien, z. B. zervikale Magnetresonanztomographie (MRT) oder MRT des Kopfs, als nützliche Diagnosehilfsmittel erweisen (Dauer et al., 1998).

Behandlung der zervikalen Dystonie

Zervikale Dystonie kann durch Physiotherapie, z. B. Dehnen und Bewegungsübungen, wie auch mit Muskelentspannung und Halswirbelstützen behandelt werden. Orale Medikamente umfassen Anticholinergika, Dopaminrezeptorantagonisten und GABA-Mimetika. Die Wirksamkeit dieser Medikamente ist begrenzt, obwohl sich bei grob 40 % der Patienten eine gewisse Symptomerleichterung durch die Anticholinergika einstellt (Adler und Kumar, 2000; Brin und Benabou, 1999). Botulinumneurotoxine (BoNT) haben eine hohe Wirksamkeitsrate, zusammen mit einer geringen Inzidenz von Nebenwirkungen, und gelten als Therapie der ersten Wahl für zervikale Dystonie (Brin und Benabou, 1999; Comella et al., 2000; Dauer et al., 1998). Sowohl BoNT des Typs A als auch des Typs B ist in den Vereinigten Staaten und Europa zur Behandlung von zervikaler Dystonie zugelassen. Die pharmakologische Behandlung der zervikalen Dystonie mit oralen Medikamenten oder BoNT ist symptomatisch anstatt kurativ orientiert. Bei Patienten, die nicht auf Pharmakotherapie reagieren, kann ein chirurgischer Ansatz angebracht sein. Die chirurgischen Optionen umfassen selektive dorsale Ramisektomie, bilaterale Pallidotomie oder tiefe Gehirnstimulation des Globus Pallidus (Adler und Kumar, 2000).

Kombinationen dieser Therapien können angebracht sein. Zum Beispiel werden physikalische Therapien für die meisten Patienten, die BoNT erhalten, empfohlen, um die Nutzen zu vergrößern (Brin und Benabou, 1999). Weil BoNT die Bewegungsmuster verändern kann, können Patienten mit Hilfe von physikalischen Therapien die normalen Haltungen und funktionelle Kontrolle neu erlernen. Bei Patienten, bei denen BoNT keine ausreichenden Erfolge zeigt, können andere pharmakotherapeutische Modalitäten ausprobiert werden. Pharmakotherapie kann auch Symptome lindern, die nach der BoNT-Therapie zurückbleiben. Chirurgische Optionen sollten für Patienten reserviert bleiben, die auf alle konservativen Behandlungsansätze nicht ansprechen.

Chemodenervation: Botulinumneurotoxine in der Behandlung von zervikaler Dystonie

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind drei BoNT-Präparate zur klinischen Verwendung im Handel erhältlich: zwei Präparate von BoNT des Typs A—Botox® (Allergan, Irvine, Calif), welches allgemein erhältlich ist, und Dysport® (Ipsen Biopharm, Wrexham, UK), welches hauptsächlich in Europa erhältlich ist; und ein Präparat von BoNT des Typs B—Myobloc® (Elan Pharmaceuticals, Dublin), welches in den Vereinigten Staaten und Europa erhältlich ist. Die beiden Typen sind antigen verschieden und weisen verschiedene Wirkmechanismen auf.

Um die bestmögliche Response zu erzielen, muss die BoNT-Behandlung auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten werden. Die Verabreichung von BoNT erfordert besondere Fähigkeiten und ein detailliertes Verständnis der Pharmakologie von BoNT sowie der strukturellen und funktionellen Anatomie der betroffenen Region—die Dosierungen und Injektionsstellen hängen von der klinischen Präsentation ab; die Bewegungsmuster können komplex sein und im Zeitverlauf variieren und die Injektionsstelle und Dosierung müssen entsprechend angepasst werden. Gelegentlich ist eine elektromyographische (EMG) Kontrolle hilfreich, wenn die Zielmuskeln schwer palpabel sind.

Insgesamt ist das Behandlungsergebnis im Wesentlichen abhängig vom Vorliegen von Kontrakturen und den Fähigkeiten des Arztes. Ein Patient, der seit längerer Zeit an unbehandelter zervikaler Dystonie leidet und daher Kontrakturen entwickelt hat, ist kein optimaler Kandidat für eine BoNT-Behandlung (Jankovic, 2004b; 2004c). Abnorme Haltungen, die im typischen Fall bei Patienten mit Torticollis, Retrocollis, Laterocollis und Anterocollis beobachtet werden, und die Muskeln, in die die Injektion zur Korrektur dieser abnormen Haltungen vorgenommen wird, sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Injektionsstellen der meisten dieser Muskeln sind in Abb. 2 bis 7 dargestellt.

Tabelle 2: Bei zervikaler Dystonie zu behandelnde Muskeln - nach Präsentation ermittelt

Studien der Effekte von BoNT auf Dystonien und andere Bewegungsstörungen (Graphospasmus, essentieller Tremor) haben Einsichten in die Pathophysiologie dieser Störungen und den Wirkmechanismus von BoNT vermittelt und aufgezeigt, dass seine therapeutische Wirkung über die Muskelrelaxation, die mit chemischer Denervation erzielt wird, hinausgeht (Gilio et al., 2000). Obwohl der Mechanismus der chemischen Denervation durch BoNT an der neuromuskulären Synapse gut bekannt ist, ist seine Funktion bei Veränderungen der Muskelspindeln und Schmerzmechanismen sowie möglichen sekundären Veränderungen auf der Ebene der Basalganglien, Thalamus und Kortex faszinierend und ist es wert, eingehender untersucht zu werden.

Abb. 2: M. sternocleidomastoideus; ungefähre Dosierung 40 E bis 70 E unilateral oder bilateral* (Botox ® Einheiten†) (Walker, 2003).

*Dosierung variiert mit Kopfbewegung.

†Einheiten sind Botox-Einheiten.

Abb. 3: M. trapezius; ungefähre Dosierung 10 E bis 20 E unilateral oder bilateral* (Botox ® Einheiten†) (Walker, 2003).

*Dosierung variiert mit Kopfbewegung.

†Einheiten sind Botox-Einheiten.

Abb. 4: M. Splenius capitis; ungefähre Dosierung 20 E bilateral oder 40 bis 50 E unilateral * (Botox ® Einheiten†) (Walker, 2003). *Dosierung variiert mit Kopfbewegung.

†Einheiten sind Botox-Einheiten.

Abb. 5: M. semispinalis capitis; ungefähre Dosierung 10 E bis 30 E unilateral oder bilateral* (Botox ® Einheiten†) (Walker, 2003).

*Dosierung variiert mit Kopfbewegung.

†Einheiten sind Botox-Einheiten.

Abb. 6: M. levator scapulae; ungefähre Dosierung 15 E bis 35 E unilateral oder bilateral* (Botox ® Einheiten†) (Walker, 2003).

*Dosierung variiert mit Kopfbewegung.

†Einheiten sind Botox-Einheiten.

Abb. 7: Platysma; ungefähre Dosierung 10 E bilateral* (Botox ® Einheiten) (Walker, 2003).

*Dosierung variiert mit Kopfbewegung.

†Einheiten sind Botox-Einheiten.

Evidenzbasierte medizinische Auswertungen

BoNT hat sich in vielen Studien zu zervikaler Dystonie als effektiv und gut verträglich erwiesen. Eine veröffentlichte evidenzbasierte systematische Auswertung von BoNT in der Behandlung von zervikaler Dystonie kam zu dem Ergebnis, dass die Wirksamkeit der BoNT-Therapie durch eine Reihe von doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Prüfungen sowie zahlreiche Open-Label-Studien überzeugend belegt wird (Ceballos-Baumann, 2001). Die Metaanalyse des Wirkungsumfangs der BoNT-Therapie wurde noch nicht durchgeführt, weil einzelne Untersuchungen eine große Vielfalt an ungleichartigen Ergebnismaßen und Kriterien für den Behandlungserfolg verwendet haben, die nicht für gepoolte Analysen zugänglich waren. Jankovic et al. (2004d) haben unter Verwendung von evidenzbasierten Kriterien die Effekte von BoNT des Typs A auf patientenseitig berichtete Ergebnisse systematisch untersucht. Diese Studien liefern den Nachweis, dass BoNT des Typs A bedeutungsvolle Nutzen für die Lebensqualität der behandelten Patienten hat. Eine weitere Metaanalyse von 36 Studien mit 2309 Patienten, die mit BoNT behandelt wurden, fand keine Berichte über unerwünschte Ereignisse (Naumann und Jankovic, 2004) und grob 25 % der BoNT-A-Behandlungsgruppe (353/1425 Patienten) berichteten leichte bis mäßige unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu 15 % in der Kontrollgruppe (133/884 Patienten, P<0,001). Fokale Schwäche war das einzige unerwünschte Ereignis, das signifikant öfter bei mit BoNT-A behandelten Patienten als in den Kontrollgruppen auftrat.

Klinische Studien zu zervikaler Dystonie

Randomisierte kontrollierte Studien zur BoNT-Therapie bei zervikaler Dystonie umfassen doppelblinde placebokontrollierte Studien, vergleichende Studien mit anderen aktiven Interventionen, Dosis-Response-Analysen, Verwendung von EMG-Kontrolle und doppelblinde Vergleiche von verschiedenen Präparaten und Serotypen (Brans et al., 1996; Brashear et al., 1999; Brin et al., 1999; Jankovic und Orman, 1987; Lew et al., 1997; Lorentz et al., 1991; Lu et al., 1995; Ostergaard et al., 1994; Poewe et al., 1998; Wissel et al., 2001; Blackie und Lees, 1990). Mehrere doppelblinde placebokontrollierte Studien bestätigen die Wirksamkeit von BoNT-A unter Einsatz zahlreicher Ergebnisvariablen, darunter klinische und Video-Beurteilung der Schwere der dystonischen Bewegungen und Haltung, patientenseitig bewertete Veränderungen der Schmerzen und Fähigkeit zur Ausführung von Aktivitäten des täglichen Lebens, Verbesserungen auf der Tsui-Skala, EMG-Veränderungen, globale Beurteilung der Besserung und globale Bewertung unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und unerwünschten Ereignissen (Blackie und Lees, 1990; Gelb et al., 1989; Greene et al., 1990; Jankovic und Orman, 1987; Lorentz et al., 1991; Lu et al., 1995; Ostergaard et al., 1994; Poewe et al., 1998). Brashear berichtete Daten aus einer multizentrischen Studie mit 170 Patienten mit zervikaler Dystonie (Brashear, 2001). BoNT des Typs A wurde in einer Open-Label-Studie über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Patienten, die auf die Open-Label-Behandlung mit BoNT des Typs A ansprachen und eine Schwerebewertung von mindestens 4 auf der CDSS-Skala (CD Severity Scale) zeigten, wurden für die zweite Studienphase randomisiert in BoNT-A oder Placebo aufgeteilt. Die Ergebnisse zeigten auf, dass die BoNT-A-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante behandlungsbezogene Response in Woche 2, 4, 6, 8 und 10 aufwies (Abb. 8) (Brashear, 2001).

Zeit nach Behandlung in Zeitraum II (Wochen)

* P <0,05; ** P <0,01.

Abb. 8: Veränderungen der Kopfstellung von der Baseline, mit CDSS gemessen. Der mittlere Baseline-Kopfpositionsindex betrug 9,2 ± 4,8 in der Botox ® Gruppe und 9,3 ± 4,2 in der Placebogruppe. Die Veränderung von der Baseline beim CDSS-Schweregradindex war signifikant höher in der Botox® Gruppe als in der Placebogruppe bei allen Nachsorgebesuchen ( P ≤0,046) und die Differenz zwischen den Gruppen lag im Bereich von -1,03 und -2,13. Brashear A. The botulinum toxins in the treatment of cervical dystonia. Semin Neurol . 2001;21:85-90, mit frdl. Erlaubnis.

Eine Reihe von interessanten Beobachtungen haben sich aus diesen kontrollierten Studien ergeben.

• Eine höher dosierte BoNT-Injektion in eine größere Anzahl von Nackenmuskeln ist bei Patienten mit komplexer zervikaler Dystonie erforderlich (Lu et al., 1995). Positive Dosis-Response-Beziehungen wurden für den Grad und die Dauer der subjektiven Verbesserung, Verbesserung der klinischen globalen Bewertung und die Notwendigkeit einer Neuinjektion nach 8 Wochen (Poewe et al., 1998) festgestellt.
• Eine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie beurteilte die Dosis-Response auf die BoNT-A-Therapie (Poewe et al., 1998). Reduktionen beim modifizierten Tsui-Index waren an Woche 4 für die mit 500 E und 1000 E behandelten Gruppen, aber nicht die 250E-Dosen (Dysport®), im Vergleich zu Placebo, signifikant (P<0,05) (Poewe et al., 1998). Außerdem waren das Auftreten von unerwünschten Ereignissen und die Inzidenz von Nackenmuskelschwäche und Stimmveränderungen dosisbezogen (Poewe et al., 1998). Diese Prüfer empfehlen daher, eine BoNT-A-Therapie mit niedrigeren Dosen (500 E Dysport®) zu beginnen und dann bei ggf. anschließenden Injektionszyklen eine Aufwärtstitration vorzunehmen.

Und schließlich verglich eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie unter Verwendung eines Double-Dummy-Parallelgruppendesigns BoNT-A mit Trihexyphenidyl bei Patienten mit zervikaler Dystonie (Brans et al., 1996). Die Veränderungen im Abschnitt „Behinderung“ der Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS–Disability; primäres Ergebnis), Tsui-Skala und der General Health Perception Subscale waren signifikant größer in der BoNT-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Trihexyphenidyl-Gruppe. Des Weiteren wurden unerwünschte Ereignisse signifikant weniger häufig in der BoNT-Gruppe berichtet (Brans et al., 1996).

Potentielle Effekte von neutralisierenden Antikörpern auf BoNT-Therapie für zervikale Dystonie

Es gibt noch offene Fragen zur Langzeitwirkung von BoNT bei zervikaler Dystonie und der potentiellen Entwicklung einer Therapieresistenz, da wiederholte Behandlungen oft zu einer fortschreitenden Reduktion des Ansprechens auf die Therapie führen. Es wurde darauf hingewiesen, dass diese Reduktion möglicherweise durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern auf BoNT verursacht wird. Eine Beurteilung der Häufigkeit des Auftretens von hemmenden Antikörpern (Messung anhand des Mouse-Protection-Tests) weist darauf hin, dass ungefähr die gleiche Anzahl der Patienten, die mit einem der derzeit erhältlichen BoNT-A-Produkte behandelt wurden, eine Immunresistenz entwickelten. Die klinische Wirkung der Antikörperbildung wird durch eine Studie der BoNT-Verwendung bei Patienten mit Kindern mit Zerebralparese, die mit BoNT des Typs A für ihre Spastizität behandelt wurden, unterstrichen (Herrmann et al., 2004). Wie aus Abb. 9 ersichtlich, entwickelten 31,8 % dieser Patienten Antikörper, wobei dies mit dem „Mouse Phrenic Nerve Hemidiaphragm“-Test gemessen wurde. 50 % dieser Antikörper entwickeln sich nach 8 Behandlungen und 82 % dieser Patienten waren sekundäre Non-Responder. Es gab eine signifikante Korrelation zwischen fehlender Response und Präsenz dieser Antikörper ( P<0,001) .

Durchgehende Linie=gepoolte Daten für Botox ® und Dysport®.

Gestrichelte Linie = 95 % Vertrauensgrenzen.

Abb. 9: Das Verhältnis der Patienten mit Antikörpern steigt mit der Anzahl der Behandlungen in einer Studie mit der Botox ® Originalformulierung (vor 1998). Herrmann J, Geth K, Mall V, et al. Clinical impact of antibody formation to botulinum toxin A in children. Ann Neurol. 2004;55:732-735, mit frdl. Erlaubnis.

Es ist wichtig zu betonen, dass diese Studie, und im Wesentlichen alle zur Präsenz von Antikörpern veröffentlichten Studien, auf der Grundlage der ursprünglichen Botox® Formulierung durchgeführt wurden. Die niedrigere Inzidenz von Antikörpern gegen die neue, aktuelle Formulierung mit einer viel geringeren Proteinbelastung wurde in einer neuerlichen Studie nachgewiesen (Jankovic et al., 2003). Die Häufigkeit des Auftretens von Antikörpern bei Patienten, die mit dem ursprünglichen Botox® behandelt wurden, wurde mit der Häufigkeit bei Patienten verglichen, die nur mit der derzeitigen Botox® Formulierung behandelt wurden (seit 1998 im Gebrauch). Von den nur mit der Botox® Originalformulierung behandelten Patienten wiesen 9,5 % Antikörper auf, während bei keinen der mit der aktuellen Formulierung behandelten Patienten Antikörper nachgewiesen wurden (Abb. 10). Dies ist relevant, weil der Großteil der Literatur zur Immunogenizität auf der Verwendung der ursprünglichen Botox® Formulierung beruht.

Abb. 10: Immunogenizität der ursprünglichen und aktuellen BoNT-A-Formulierung (Botox®) bei zervikaler Dystonie.

Eine derzeit durchgeführte Open-Label-Studie wurde primär mit dem Ziel begonnen, die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern zu beurteilen und die klinische Empfindlichkeit und unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die einer chronischen Behandlung mit der neuen BoNT-Formulierung (Botox®) unterzogen wurden, zu verfolgen (Comella et al., 2004). Zum Zeitpunkt, als der Bericht verfügbar war, waren 326 Patienten in die Studie aufgenommen. Die mittlere Dosis von BoNT des Typs A betrug 176 E und 88 % bis 100 % der Patienten berichteten eine positive klinische Response. Von den 1031 getesteten Blutproben waren 99,5 % negativ für neutralisierende Antikörper. Nur bei einem Patienten war der Test positiv; dieser Patient zeigte beim ersten Besuch ein negatives, dann ein positives, und später wieder ein negatives Ergebnis. Die Analyse weist auf ein falsch positives Ergebnis hin.

Unerwünschte Ereignisse wurden für 1078 Behandlungssitzungen zusammengestellt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Dysphagie bei 8,5 % der Patienten, Nacken- oder Schulterschwäche bei 8,4 % der Patienten und Nackenschmerzen bei 6,5 % der Patienten. Diese Zwischenanalyse zeigt deutlich, dass BoNT des Typs A bei Patienten mit zervikaler Dystonie wirksam und sicher ist. Die klinischen Nutzen können über eine Reihe von Injektionen variieren und das Fehlen einer Response reflektiert nicht unbedingt die Entwicklung von Antikörpern. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass ein Nichtansprechen eines Patienten auf eine bestimmte Injektion nicht unbedingt bedeutet, dass der Patient hemmende Antikörper entwickelt hat. Derselbe Patient kann bei einem späteren Besuch auf genau die gleiche Dosis, injiziert in die selben Muskeln, ansprechen.

Langzeitverwendung von BoNT des Typs A bei zervikaler Dystonie

Die Ergebnisse von neuerlichen Langzeitstudien legen nahe, dass, obwohl eine BoNT-A-Resistenz klinisch möglich ist, sie zu keinerlei signifikanten Bedenken bei der Erwägung einer Verwendung der derzeit erhältlichen Formulierungen Anlass gibt. Eine retrospektive Analyse von Patienten in einem Überweisungszentrum in Kanada stellte Daten über einen 10-Jahres-Zeitraum bereit, in dem BoNT-A zur Behandlung verschiedener Bewegungsstörungen, einschließlich zervikaler Dystonie, verwendet wurde (Hsiung et al., 2002). Patienten, die in der Analyse berücksichtigt wurden, erhielten BoNT-Injektionen im Abstand von mindestens 12 Wochen ohne Auffrischungsinjektionen. Die Behandlungsresponse wurde wie folgt klassifiziert:

• Anhaltender Nutzen: fortgesetzte Verbesserung von ≥50 % relativ zur Baseline
• Primäre Resistenz: <25 % Verbesserung nach 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Prüfungen mit steigenden BoNT-A-Dosen

• Sekundäre Resistenz: ≥50%ige Verbesserung über mindestens 2 Behandlungszyklen, gefolgt von <25 %iger Verbesserung nach mindestens 2 aufeinander folgenden Behandlungszyklen

Tabelle 3: Übersicht über die Befunde einer retrospektiven Studie von Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit BoNT des Typs A behandelt wurden

Überarbeitung von Hsiung G-YR, Das SK, Ranawaya BM, Lafontaine AL, Suchowersky O. Long-term efficacy of botulinum toxin A in treatment of various movement disorders over a 10-year period. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.

Die Prüfer kamen zu dem Ergebnis, dass BoNT für die Langzeitverwendung bei zervikaler Dystonie und anderen Bewegungsstörungen sicher war, wobei nur geringfügige unerwünschte Ereignisse und eine gute Verträglichkeit beobachtet wurden. Diese Ergebnisse ähneln denen eines neueren Berichts (Haussermann et al., 2004) einer Nachsorge von 100 Patienten, die eine Behandlung mit BoNT des Typs A 10 bis 12 Jahre vorher begonnen hatten. Es wurde festgestellt, dass BoNT für ca. 60 % der Patienten mit zervikaler Dystonie über einen Zeitraum von mehr als 10 Jahren immer noch wirksam und sicher ist. In einer Longitudinalstudie von 45 Patienten, die seit mindestens 12 Jahren (mittlere Dauer: 15,8 ± 1,5 Jahre) kontinuierlich BoNT-Behandlungen erhielten, lag die mittlere Response-Rate nach der letzten Injektion bei 3,7 ± 0,6 (0 = keine Wirkung, 4 = merkliche Verbesserung) und die mittlere Gesamtdauer der Response betrug 15,4 ± 3,4 Wochen (Mejia et al., 2005). Die Höchstdauer der Response ( P<0,005) und Dosis pro Besuch ( P<0,0001) stiegen ab dem ersten Besuch an und die globale Bewertung (P<0,02) und die Spitzenwirkung (P<0,05) zeigten eine Verbesserung. 20 unerwünschte Ereignisse traten bei 16/45 (35,6 %) Patienten nach ihrem ersten Besuch und 11 unerwünschte Ereignisse traten bei 10/45 (22,2 %) Patienten beim jüngsten Injektionsbesuch auf. Hemmende Antikörper wurden bei 4/22 (18 %) Patienten, bei denen wegen Nichtansprechen Antikörpertests durchgeführt wurden, bestätigt. Alle sekundären Non-Responder wurden dem ursprünglichen Botox® ausgesetzt. Die längste dokumentierte Nachsorge von BoNT-A (Botox®) Injektionen bestätigt die Langzeitwirkung und Sicherheit dieser Behandlung.

Jede dieser Untersuchungen basiert auf und erweitert die Ergebnisse einer retrospektiven Chart-Auswertung einer kürzeren Studie mit 102 Patienten mit zervikaler Dystonie (Brashear et al., 2000). Bei denen, die 4 Injektionen von BoNT des Typs A erhalten hatten, betrug die mittlere Dauer des Effekts pro Patient über 4 Besuche 15,5 Wochen (Bereich: 12,2 bis 24,3 Wochen). Brans et al. beurteilten die Langzeitwirkung einer BoNT-A-Therapie auf die Beeinträchtigung und funktionelle Gesundheit des Patienten in Bezug auf Arbeitsunfähigkeit, Behinderung und Lebensqualität bei 64 Patienten mit zervikaler Dystonie, die an einer doppelblinden Studie teilnahmen und weitere 12 Monate verfolgt wurden (Brans et al., 1998). 54 Patienten setzten die Behandlung nach der 12-monatigen Nachsorgezeit und anhaltenden Verbesserung auf allen Bewertungsskalen, die zur Beurteilung der Behandlungswirksamkeit verwendet wurden, fort. Die Wirksamkeit der Behandlung schien während der Nachsorgezeit anzusteigen, was einen kumulativen klinischen Effekt (Brans et al., 1998) oder ein krankheitsmodifizierendes Potential nahe legt. Und schließlich beurteilten Kessler et al. die Langzeiteffekte von BoNT-A-Therapie bei 303 Patienten mit zervikaler Dystonie, die mindestens 6 Injektionszyklen erhalten hatten, und sie beobachteten einen anhaltenden signifikanten Nutzen, gemessen anhand des Krankheitsschwereindexes (Kessler et al., 1999). Ein sekundärer Behandlungsmisserfolg wurde in grob 5 % der Patienten beobachtet, aber die Antikörpertests wiesen nur in 2 % neutralisierende Antikörper im Serum nach. Die Prüfer kamen zu dem Ergebnis, dass eine BoNT-A-Therapie bei zervikaler Dystonie eine klinische Wirksamkeit und ein ungefähr vergleichbares Ansprechen auf BoNT-Injektion produzierte, selbst nach 5 Jahren Behandlung (Kessler et al., 1999).

BoNT des Typs B bei zervikaler Dystonie

BoNT des Typs B unterscheidet sich in Bezug auf seine antigene Wirksamkeit und seinen Wirkmechanismus von BoNT des Typs A. Drei randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte klinische Prüfungen beurteilten die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT des Typs B zur Behandlung von zervikaler Dystonie (Brashear et al., 1999; Brin et al., 1999; Lew et al., 1997). Die Patienten wurden mit einer Einzeldosis von BoNT des Typs B im Bereich von 2500 E bis 10.000 E behandelt. Das primäre Wirksamkeitsergebnis in jeder Studie war der TWSTRS-Gesamtwert. Weitere Wirksamkeitsmaße umfassten die Werte auf der TWSTRS-Unterskala für Schwere, Behinderung und Schmerz; die Patienten-Analog-Schmerzbeurteilung und die globalen Beurteilungen der Veränderung durch Patienten und Arzt. In allen drei Studien produzierte die Behandlung mit BoNT des Typs B im Vergleich zur Placebobehandlung signifikant größere Verbesserungen beim TWSTRS-Gesamtindex und anderen Wirksamkeitsvariablen. Die klinischen Nutzen der BoNT-B-Behandlung dauerten 12 bis 16 Wochen an und wurden sowohl bei Patienten, die auf BoNT des Typs A ansprachen als auch Patienten mit einer BoNT-A-Resistenz beobachtet (Lew et al., 2000). Die Therapie mit BoNT des Typs B wurde gut toleriert und die meisten berichteten unerwünschten Ereignisse waren transitorisch und von leichter bis mäßiger Schwere. Die unerwünschten Ereignisse bei BoNT des Typs B sind denen bei BoNT des Typs A ähnlich: ihre Inzidenz ist normalerweise dosisabhängig; Dysphagie ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten mit zervikaler Dystonie, jedoch scheint Mundtrockenheit viel häufiger bei BoNT des Typs B (Myobloc®) als bei anderen Typen von BoNT aufzutreten. In einer Auswertung von 24 Patienten mit zervikaler Dystonie, die mit BoNT des Typs B behandelt wurden, stellten Berman et al. fest, dass 50 % weiterhin bis zu 64 Monate von der Behandlung profitierten. 8 entwickelten eine sekundäre Resistenz. Eine vorherige BoNT-A-Resistenz wurde als wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von Antikörpern gegen BoNT des Typs B angesehen (Berman et al., 2004). Dieses Ergebnis wurde durch die laufende Botulinumtoxin-B-Beobachtungsstudie (BOS) bestätigt (Jankovic et al., 2005).

Herausforderungen und Probleme bei der Behandlung von zervikaler Dystonie

Obwohl es klar ist, dass BoNT klinisch effektiv für die Behandlung von zervikaler Dystonie ist, gibt es trotzdem noch eine Reihe von ungelösten Problemen. Es besteht kein Konsens bezüglich der Auswahl von Injektionsstellen, Dosierung oder der relativen Wirksamkeit der verschiedenen Serotypen. Die Verabreichung der BoNT-Therapie bei zervikaler Dystonie wird manchmal intuitiv, an Erfahrung orientiert praktiziert anstatt auf der Grundlage evidenzbasierter Wissenschaft (Ceballos-Baumann, 2001). Ein therapeutisches Leitprinzip bei der Verabreichung von BoNT-Injektionen ist, optimale Ergebnisse mit der niedrigst möglichen Dosierung und Häufigkeit der Gabe anzustreben, um das Risiko der Immunresistenz auf ein Mindestmaß zu beschränken. Es gibt jedoch keine akzeptierten Dosierungsrichtlinien. Die klinische Präsentation von zervikaler Dystonie schwankt unter den Patienten und innerhalb der einzelnen Patienten im Zeitverlauf. Eine Kombination von schnellen, ruckartigen Bewegungen und langsamen Haltungsabnormitäten beweget oder neigt den Kopf in verschiedene Richtungen. Bei den meisten Patienten muss das anfängliche Schema der BoNT-Injektionen stufenweise angepasst werden, um dem sich verändernden Muster der Muskelaktivität zu folgen. Solche Veränderungen sind für einen noch zu quantifizierenden Prozentsatz der Fälle sekundären Versagens verantwortlich.

Die Beteiligung der zuvor inaktiven Nackenmuskeln wurde als Nachwirkung von BoNT-induzierter Muskelschwäche angesehen. Jedoch wurde nachgewiesen, dass die gesteigerte Aktivität der nicht injizierten Muskeln und ein Wechsel von einem höchst aktiven Muskel zu einem anderen nicht nur bei mit BoNT behandelten Patienten auftritt, sondern auch bei Patienten, die mit oral eingenommenen Anticholinergika behandelt wurden. Das legt nahe, dass das variable Muster der Muskelaktivierung ein Merkmal von zervikaler Dystonie ist, das nicht mit der BoNT-Behandlung verbunden ist (Bentivoglio und Albanese, 1999; Brans et al., 1998).

Es besteht auch wenig Übereinstimmung in Bezug auf die Wirksamkeitsmaße, die das Ansprechen auf die Behandlung am besten quantifizieren. Das Fehlen krankheitsspezifischer Beurteilungen und Ergebnismaße wird als Variationsquelle in Studien zu zervikaler Dystonie angesehen. Die CDSS wurde entwickelt, um ein objektives, zuverlässiges standardisiertes Maß der Behandlungsresponse bereitzustellen (O'Brien et al., 2001). Es gab jedoch einige kritische Analysen, die verschiedene verfügbare Ergebnismaße verglichen und die CDSS umfassten. Eine dieser Analysen untersuchte, wie gut verschiedene Maßänderungen vor und nach der BoNT-Behandlung in der Lage waren, zwischen Probanden zu unterscheiden, die die Studie abbrachen im Gegensatz zu den Probanden, die die Behandlung fortsetzten (Lindeboom et al., 1998). Die Effektgrößen der Änderung der Beeinträchtigung (Tsui-Skala) und der Schmerzen (TWSTRS-Pain) waren ähnlich bei denjenigen, die die Behandlung fortsetzten und bei denen, die abbrachen, was eine mangelhafte Empfindlichkeit dieser Ergebnismaße reflektierte. Im Gegensatz dazu unterschieden die Skalen, die funktionelle Gesundheit messen (TWSTRS-Disability), und die Skala für Disability, Behinderung und globale Krankheitsbelastung zwischen den Abbrechern und den Patienten, die die Behandlung fortsetzten (Lindeboom et al., 1998). Weitere Studien sind erforderlich, um die Ungewissheit über die Ergebnismaße, die die Behandlungswirksamkeit am besten messen, zu zerstreuen.

Zusammenfassung

Zahlreiche Studien haben nachgewiesen, dass die BoNT-Therapie bei zervikaler Dystonie eine effektive symptomatische Verbesserung bringt. Langzeit-Nachsorgebeurteilungen weisen auf die Wirksamkeit und Sicherheit von BoNT bei zervikaler Dystonie hin. Es gibt derzeit keine universell anerkannten Richtlinien für die klinische Praxis oder Behandlungsalgorithmen. Weitere Untersuchungen zur Verwendung von BoNT in der Behandlung von zervikaler Dystonie könnten die aktuellen klinischen Richtlinien und Behandlungsempfehlungen verbessern.

Für nähere Informationen zur Verwendung von Botulinumtoxinen zur Behandlung von zervikaler Dystonie besuchen Sie bitte http://www.neurotoxininstitute.org/docs/BTX-CD_Toxin2005_Jankovic-MBclean.pdf Dort finden Sie Dr. Jankovic’s Präsentation „An Update on Cervical Dystonia“ von der Konferenz „Toxins 2005“ in Denver, Colorado, Juni 2005.

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