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Botulinumneurotoxine in der Behandlung von ZerebralpareseBeratender Herausgeber
EinführungDie Zerebralparesen (ZP) sind eine Gruppe von Störungen, die durch eine nicht fortschreitende Verletzung des in der Entwickelung befindlichen zentralen Nervensystems (ZNS) bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren verursacht werden und zu neurologischen Abnormitäten und Abnormitäten des Bewegungsapparates führen (Graham 2001). Bewegungs- und Haltungsbeeinträchtigungen können zu Funktionsdefiziten und der Unfähigkeit, die Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen, führen. Das wiederum kann die funktionelle Unabhängigkeit und Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen. In den Vereinigten Staaten sind ca. 764.000 Kinder und Erwachsene von ZP betroffen (Cerebral Palsy—Facts and Figures 2004); es ist die häufigste Ursache einer Behinderung, von der Kinder in Industrieländern mit einer Inzidenz von 1,7-2,0/1.000 Lebendgeburten betroffen sind (Winter S, et al. 2002). Schätzungen aus dem Jahr 2003 zufolge umfasst die wirtschaftliche Belastung durch ZP $ 1,18 Milliarden direkter medizinischer Kosten, $ 1,05 Milliarden direkter, nicht medizinischer Kosten und weitere $ 9,24 Milliarden indirekter Kosten, d. h. Gesamtkosten in Höhe von $ 11,5 Milliarden oder $ 921.000 Durchschnittskosten pro Person (Centers for Disease Control and Prevention [Leitende staatliche Behörde der USA für den Schutz der Bevölkerung vor Krankheiten und Seuchen], 2004). Eine effektive klinische Behandlung von ZP setzt ein angemessenes Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung, eine sorgfältige Beurteilung der Fähigkeiten und Einschränkungen des Patienten und Kenntnis der verfügbaren Therapieregimes und ihre angemessenen Anwendungen und Einschränkungen voraus. Bewegungsstörungen bei ZerebralpareseDie mit ZP verbundenen Bewegungsstörungen lassen sich nach drei Hauptkriterien klassifizieren: Art der Bewegungsstörung, topographische Verteilung und grobmotorische Funktion. Art der BewegungsstörungZP ist Teil einer größeren Gruppe von Störungen, an denen eine Verletzung der motorischen Leitungsbahnen des ZNS beteiligt sind. Herkömmlich werden Bewegungsstörungen mit zentraler Ursache in „pyramidal“ und „extrapyramidal“ unterteilt, je nach dem angenommenen anatomischen Ort der Gehirnverletzung und ihrer resultierenden Symptome (Sanger, et al. 2003). Die pyramidalen Störungen, besser bekannt als „oberes Motorneuron (UMN)-Syndrom“, umfassen Läsionen in einem Teil des kortikospinalen Trakts und seiner Verbindungen, was eine Störung der spinalen motorischen Zentren und einen Nettoverlust der Hemmung des „Dehnungsreflexes“ zur Folge hat. Diese Bündel und ihre Beteiligung am mit der Muskelbewegung verbundenen Reflexablauf sind in Abb. 1 dargestellt. Klinisch manifestiert sich das oberes Motorneuron (UMN)-Syndrom durch Muskelschwäche mit einer typischen Verteilung (Streckmuskel>Beugemuskel), Verlust der selektiven motorischen Kontrolle, Spastizität, Hyperreflexie und Babinski-Reflex (Großzehenphänomen). Spastizität ist durch Muskelresistenz im Ruhezustand gekennzeichnet, die geschwindigkeitsabhängig ist und mit einem Anstieg der tonischen Streckreflexe verbunden ist, die aus der Hypererregbarkeit des Streckreflexes resultiert (Lance 1980). Spastizität herrscht in den Antischwerkraftmuskeln (Beuger>Strecker) vor. Langfristig entwickeln Patienten, die an dieser Störung leiden, Knochenfehlbildungen und Abnormalitäten des Bewegungsapparates, die das Ergebnis des Muskelungleichgewichts im Bereich um das Gelenk sind.
Abb. 1: Neuronale Leitungsbahnen (Dormans und Pellegrino 1998). Das extrapyramidal-motorische Syndrom resultiert aus einer Verletzung der Basalganglien und ihren Verbindungen. Die mit dieser Art von Störung verbundenen motorischen Symptome umfassen Dystonie, Choreoathetose und sonstige unwillkürliche Bewegungen. Der Muskeltonus kann verringert, normal oder erhöht sein. Die bei Patienten mit dieser Störung beobachtete Hypertonie ist nicht geschwindigkeitsabhängig und betrifft sowohl Agonisten als auch Antagonisten. Dystonie ist eine hyperkinetische Bewegungsstörung, die durch anhaltende Muskelkontraktionen gekennzeichnet ist, die Dreh- oder wiederholte Bewegungen und abnormale Körperhaltungen oder Stellungen verursachen. Sie ist weiterhin gekennzeichnet durch eine übermäßige Kokontraktion der Antagonisten während willkürlicher Bewegungen, Überlauf der Muskelkontraktion an entfernten, normalerweise nicht für diese spezielle Bewegung verwendeten Muskeln und spontane Muskelspasmen, die von der emotionalen Verfassung und dem Bewusstseinszustand des Patienten beeinflusst werden. Aufgrund der Variabilität des Tonus und der Bewegung kann die Entwicklung von fixierten Kontrakturen bei Patienten mit extrapyramidal-motorischen Störungen länger dauern. Gelenkluxation kann jedoch in jedem Stadium auftreten. Ein Sehnen-Release hat eine schlechte Prognose und selektive dorsale Rhizotomie (SDR) führt nicht zu einer Verbesserung der bei diesen Patienten beobachteten Hypertonie, weil die Hypertonie nicht durch einen übertriebenen Dehnungsreflex bedingt ist. Obwohl mehr als 80 % der Patienten mit ZP an Spastizität leiden, zeigen viele ein motorisches Mischbild mit Anzeichen von Spastizität und Dystonie (Brunstrom 2001; Delgado und Albright 2003). Die richtige Identifikation und Verständnis dieser motorischen Störungen sind wichtig zur Formulierung einer erfolgreichen Behandlungsstrategie. Die Symptome von ZP sind normalerweise nicht bei der Geburt offensichtlich, sondern sie treten während der Entwicklung des Kindes zutage (Graham 2001; Rang et al. 1990). Diese Symptome, die sich bei ZP-Patienten manifestieren können, sind in Kasten 1 zusammengestellt. Sanger et al. (Sanger, et al. 2003) und Delgado und Albright (Delgado und Albright 2003) bieten eine ausführlichere Besprechung der Klassifikation der mit ZP verbundenen Bewegungsstörungen.
Viele der klinisch signifikanten Phänomene, die mit ZP zusammenhängen, wie z.B. Dystonie und Spastizität, ergeben sich aus einem Nettoungleichgewicht dynamischer und statischer Kräfte, die die Position der Gelenke statisch und die Bewegung der Gliedmaßen dynamisch beeinflussen. Diese Veränderungen modifizieren die Funktionalität der Muskel-, Gelenk- und umliegenden Weichgewebe. Obwohl die ZNS-Beschädigung bei ZP nicht progressiv ist, gibt es einige Belege dafür, dass die sekundäre Pathologie des Bewegungsapparates fortschreitend ist (Boyd und Graham 1997). Das gesteigerte Knochenwachstum und der erhöhte Muskeltonus beim Kind mit ZP kann zu Kontrakturen und Gelenksubluxation/-luxation führen, was die Bewegung erschweren kann. Es ist daher wichtig, dass diese Kinder im Zuge ihres Entwicklungsprozesses wiederholt auf Probleme, wie z.B. klinisch stumme Hüftsubluxation, gescreent werden (Graham 2001).Topographische Verteilung der ZerebralpareseWie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, hat ZP eine topographische Verteilung, die durch die Lage der Symptome des Bewegungsapparates definiert ist (jedoch erhebliche Überlappung der betroffenen Bereiche). Hemiplegie, Diplegie und Quadriplegie sind die häufigen topographischen Typen; Monoplegie und Triplegie sind relativ selten.
Die meisten Kinder mit ZP können mit einer Kombination der Art der Bewegungsstörung und einem topographischen Ort klassifiziert werden - zum Beispiel spastische Diplegie, spastische Hemiplegie mit Athetose, Dystonie-Quadriplegie etc. Die häufigste motorische Störung ist möglicherweise eine gemischte Störung - z.B. spastische Dystonie. Grobmotorische Funktion: Das grobmotorische Funktionsklassifikationssystem (GMFCS) Die grobmotorische Funktion bei Kindern mit ZP kann auf einfache Weise mit dem grobmotorischen Funktionsklassifikationssystem (GMFCS/Gross Motor Function Classification System) klassifiziert werden. Das GMFCS ist ein fünfstufiges Einteilungssystem auf der Grundlage der Beurteilung selbst initiierter Bewegungen, wobei die Betonung auf der Funktion während des Sitzens oder Gehens liegt. Die Unterscheidungen zwischen den einzelnen Stufen basieren auf funktionellen Einschränkungen, des Bedarfs an Gehhilfen oder Rollstühlen und die Qualität der Bewegungen (Tabelle 2). Dieses System ist eine zuverlässige und valide Methode zur Klassifikation und Vorhersage der motorischen Funktion bei Kindern mit ZP im Alter von 2 bis 12 Jahren (Morris und Bartlett 2004).
Die Kombination der Klassifikation der Bewegungsstörung und topographischen Verteilung mit der Einstufung der Grobmotorik ergibt eine umfassende Beschreibung des einzelnen Kindes mit ZP. Diese Klassifikation kann ein nützliches Hilfsmittel zur Kommunikation zwischen Ärzten und Heilhilfspersonal bei der Bereitstellung der richtigen Behandlung für ein Kind mit ZP darstellen. Es ist auch nützlich in der klinischen Forschung. Die folgenden zwei Beispiele illustrieren die Implementierung dieser Klassifikation. Beispiel 1: Ben ist ein vierjähriger Junge mit rechtsseitiger spastischer Hemiplegie. Er wird als Stufe 1 im GMFCS klassifiziert. Diese Klassifikation beschreibt ein kleineres Kind mit unilateraler Spastizität und einer unabhängigen Funktionsfähigkeit auf sehr hohem Niveau. Solche Kinder haben oft einen einseitigen spastischen Spitzfuß, der wirksam durch intramuskuläre Injektion von Botulinumneurotoxin des Typs A (BoNT Typ A) behandelt werden kann. Beispiel 2: Amy ist ein 12-jähriges Mädchen mit spastischer dystonischer Quadriplegie. Sie wird als Stufe V im GMFCS klassifiziert. Diese Klassifikation beschreibt ein Kind mit einer generalisierten Bewegungsstörung und Funktionsfähigkeit auf sehr niedrigem Niveau. Solche Kinder können von einer komplexen interdisziplinären Behandlung profitieren, darunter Krankengymnastik, Kommunikationshilfen, geeignete Sitzgelegenheiten, Rollstuhl für Mobilität und vielleicht eine intrathekale Baclofen (ITB)-Pumpe zur Kontrolle der generalisierten spastischen Dystonie. Die Pathophysiologie der Fehlbildungen des Bewegungsapparates bei ZerebralpareseBei Kindern mit ZP entwickeln sich dauerhaft verkürzte Muskelfasern - Kontrakturen - hauptsächlich, weil das Knochenwachstum das Muskelwachstum hinter sich lässt. Sowohl die willkürlichen Aktivitäten und Dehnung behindernde Muskelschwäche als auch die charakteristische Muskelsteife, die mit Spastizität einhergeht, hemmen das Muskelwachstum. Beim kleineren Kind wird die Muskelverkürzung als „dynamisch“ beschrieben, weil sie das Ergebnis von Spastizität ist, reversibel ist und sehr leicht während Aktivitäten beobachtet wird (Boyd und Graham 1997). Während das Kind wächst, fällt das Wachstum von Muskel-Sehnen-Einheiten zunehmend hinter dem Wachstum der langen Knochen zurück. Die resultierenden Kontrakturen verursachen eine dauerhafte Beugung oder Streckung von Gelenken in fixierten Stellungen und können das Bewegungsspektrum im Gelenkbereich erheblich reduzieren. Ein Großteil der auf den Bewegungsapparat ausgerichteten Therapie bei ZP richtet sich auf die Behandlung der Spastizität und Aufrechterhaltung oder Wiedererlangung der Muskellänge. Behandlung von motorischen Störungen bei ZerebralpareseBehandlungsstrategieDie Gesamtbehandlung der motorischen Störungen bei ZP sollten Folgendes ansprechen: Spastizität, Dystonie, Muskelsteife, Kontraktur, Gelenkfehlbildung, Muskelschwäche und sonstige Aspekte abnormaler motorischer Kontrolle. Eine wirksame ZP-Therapie sollte speziell auf die neurologischen und motorischen Einschränkungen, die den einzelnen Patienten betreffen, bezogen sein und sie erfordert meistens den Einsatz eines multidisziplinären Betreuungsteams, das physikalische, pharmakologische und operative Behandlungen durchführt (Russman, et al. 1997). Herkömmlich wurde eine größere Betonung auf die Behandlung von Hypertoniesymptomen als die Schwächung und das Fehlen von selektiver motorischer Kontrolle gelegt, obwohl diese letzten beiden Symptome möglicherweise den Grad der Behinderung und die langfristige Prognose für Kinder mit ZP bestimmen. Zum Beispiel kann Muskelschwäche einen Rollstuhl notwendig machen und eine Gehhilfe kann erforderlich sein, um mit den Auswirkungen eines beeinträchtigten Gleichgewichts fertig zu werden (Tilton 2003). Es ist wichtig, dass die relativen Beiträge der verschiedenen Symptome als Grundlage für einen rationalen Behandlungsplan für die Störungen des Bewegungsapparates im Zusammenhang mit ZP herangezogen werden. Die umfassendsten, wirksamsten Pläne erfordern oft möglichst mehrere Therapieziele mit mehreren Behandlungsoptionen, die von einem interdisziplinären Team mit dem Ziel der Optimierung der funktionellen Ergebnisse durchgeführt werden. Ein breit angelegter Behandlungsansatz verbessert daher das Potential zur Linderung der Symptome, zur Verbesserung der motorischen Leistung und zur Erzielung funktionaler Wiederherstellung (Jackson 2001). Eine effektive Beurteilung des ZP-Patienten ist daher der erste Schritt zur Ermittlung des Umfangs und der Art der Behandlung (Russman et al. 1997; Gormley, et al. 2001b). Im Rahmen einer Beurteilung des Patienten ist festzustellen, welche Symptome signifikant mit der Funktion, dem Gang, den Aktivitäten des täglichen Lebens, dem Komfort oder der Pflege interferieren und ob beim Kind ein Risiko für fixierte Fehlbildungen des Bewegungsapparates besteht. Wenn, zum Beispiel, Spastizität die Funktion behindert oder eine hohe Wahrscheinlichkeit spastizitätsbedingter Fehlbildungen des Bewegungsapparates (z.B. fixierte Kontrakturen) besteht, sollte eine gründliche Festlegung angemessener Behandlungsziele erfolgen. Diese Ziele sollten in Zusammenarbeit mit dem Patienten und Pfleger formuliert werden. Ausgewählte Behandlungsziele umfassen die Reduktion von Tonus und/oder Schmerzen, Verbesserung der Funktionsfähigkeit und Verbesserung des Bewegungs-, Gang- und Hygienespektrums. Einschlägige Behandlungsstrategien streben den gelenkeübergreifenden Ausgleich von Muskelkräften, die mechanische Korrektur von Fehlbildungen des Bewegungsapparates, Korrektur der neurologischen Kontrolle und/oder Modifikation der motorischen Leistung und Kontrolle an. Nicht pharmakologische und pharmakologische Behandlungsoptionen (orale, parenterale oder intrathekale Gabe) sind für die Behandlung von Kindern mit ZP verfügbar (Russman et al. 1997; Gormley, et al. 2001b). Physikalische Therapie und Beschäftigungstherapie, Orthesen und Serien-Gipsbehandlung (serielles Casting) stellen ebenfalls einen wichtigen und gut dokumentierten Teil eines Gesamtbehandlungsprogramms dar (Russman et al. 1997; Gormley, et al. 2001b). Bei manchen Patienten können auch chirurgische Eingriffe erforderlich sein, z.B. SDR (selective dorsale Rhizotomie) oder Sehnenverlängerung. Chemodenervationsmittel—Phenol, Alkohol und BoNT—sind ebenfalls zu einem wichtigen Bestandteil eines wirksamen Behandlungsregimes geworden, insbesondere für fokale Spastizität oder Dystonie in Verbindung mit ZP. Diese Behandlungsoptionen sprechen die zugrundeliegende ZNS-Pathologie, die für Spastizität oder Dystonie bei Störungen wie z.B. ZP verantwortlich ist, nicht direkt an, aber sie sollen die Symptome einer motorischen Dysfunktion lindern. Obwohl es nicht möglich ist, eine Störung wie Spastizität vollständig zu eliminieren, gibt es doch mehrere Behandlungsmodalitäten mit unterschiedlichen Wirkungsgraden. Die Behandlungsmodalitäten unterscheiden sich in den Indikationen, Einschränkungen und Nebenwirkungen, die bei der Behandlung eines ZP-Patienten berücksichtigt werden sollten (Russman et al. 1997). Ein wichtiger Behandlungsfaktor ist zunächst die Bestimmung, ob ein Symptom wie Spastizität generalisiert, regional oder fokal ist. Zum Beispiel wirken orale antispastische Medikamente systemisch und gleichermaßen auf alle Muskelgruppen und sie werden primär für generalisierte Spastizität eingesetzt. SDR und ITB zielen primär auf die unteren Gliedmaßen in der Behandlung regionaler Spastizität ab. BoNT wird zur Behandlung fokaler Spastizität eingesetzt (Barnes 2003). Manchmal ist es erforderlich, regionale und fokale Behandlungen wie z.B. BoNT und SDR oder BoNT und ITB zu kombinieren (Gormley et al. 2001b). In manchen Fällen können Kombinationen von Behandlungsmodalitäten, darunter Muskelstärkung, Unterstützung durch Orthesen, Spastizitätsbehandlung und operative Korrektur von Fehlbildungen sowie physikalische Therapie (PT) und Beschäftigungstherapie erforderlich werden (Gormley 2001a). Muskelverlängerung und BoNT-Injektionen können bei manchen Patienten verwendet werden, um fixierte Kontrakturen zu vermeiden. Die Wahl der Therapie für pädiatrische Spastizität wird durch eine Reihe anderer Faktoren beeinflusst, darunter: Alter des Patienten; Häufigkeit der Medikamentengabe; Formulierung und Verabreichung; Einhaltung der Behandlung und Verpflichtung zur Nachsorge; Nebenwirkungsprofil; mögliche Medikamentenwechselwirkungen; die vorherige Reaktion eines Patienten auf eine bestimmte Behandlung; Komorbiditäten, z.B. Anfälle; und Kosten (Tilton und Maria 2001). Bei Kindern mit ZP können offensichtlich verschiedene motorische Probleme vorliegen, die sich im Zuge des Wachstums und der Entwicklung ändern. Ein optimaler Behandlungsplan wird über die Entwicklungsjahre des Kindes hinweg weiterentwickelt, bezieht sich speziell auf das Spektrum der behandlungsbedürftigen Störungen, macht von Kombinationen von verfügbaren therapeutischen Modalitäten Gebrauch und soll nach Möglichkeit die funktionellen Ergebnisse verbessern. Ein Therapieverlauf mit integrierter Behandlungsimplementierung bei Kindern mit ZP auf Altersgrundlage wurde vorgestellt (Boyd und Graham 1997; Pirpiris und Graham 2001). Die folgende Grafik ist eine ungefähre Darstellung der Zeitlinie für ZP-Behandlungen, die häufig in den verschiedenen Altersstufen beim Kind mit ZP erforderlich sind (Abb. 2).
Abb. 2. Relative Häufigkeit des Behandlungstyps im Zerebralparese-Behandlungsprogramm (Pirpiris und Graham 2001). Integrierte SpastizitätsbehandlungSpastizität ist eines der häufigsten mit ZP verbundenen Symptome. Ein integrierter Behandlungsansatz zur Verbesserung dieses Symptoms und seiner Effekte auf den Bewegungsapparat kann auch Kombinationen von nicht pharmakologischen, pharmakologischen, neurochirurgischen und orthopädischen chirurgischen Modalitäten umfassen (siehe Kasten 2). Die Auswahl der Behandlung sollte auf der Grundlage verschiedener patientenbezogener Faktoren erfolgen, darunter spezifische motorische Störungen und damit verbundene Behinderung, Alter, Behinderungsgrad, dynamische oder fixierte Art der Fehlbildungen und Ausgereiftheit des Gangs.
Nichtpharmakologische BehandlungDie physikalische Therapie und Beschäftigungstherapie werden oft mit oralen Medikamenten oder BoNT kombiniert, um zur Erhaltung der Muskel- und Weichgewebelänge beizutragen, die Körpersymmetrie zu verbessern und die funktionelle Aktivität zu erleichtern (Albany 1997). Physikalische und Beschäftigungsinterventionen umfassen therapeutische Übungen zum Training und zur Verbesserung des Bewegungs-, Mobilitäts- und Gangspektrums, die auf ein normales Gangmuster und Maximierung der funktionellen Unabhängigkeit sowie Positionierung für optimale Haltung und Funktion sowie Hemmung von Spastizitätsmustern und Erleichterung der Bewegung abzielen. Schwäche ist ein wichtiger bestimmender Faktor der grobmotorischen Funktion bei ZP und die Wichtigkeit des progressiven Widerstandstrainings (Progressive Resistance Strength Training) wurde in einer neuerlichen klinischen Prüfung bestätigt (Dodd et al. 2003; Gormley, et al. 2003). Orthesen oder Splints werden oftmals als Bestandteil eines umfassenden Rehabilitationsprogramms für Spastizität der oberen und unteren Gliedmaßen verwendet. Es wurde festgestellt, dass bestimmte Arten von Knöchel-Fuß-Orthesen den Fersen-Zehen-Gang verbessern (Romkes und Brunner 2002). Orthesen werden auch als Hilfsmittel verwendet, um den Energieaufwand zu reduzieren und um sekundäre Skelettfehlbildungen zu verhindern (Woo 2001). Es wurde festgestellt, dass Orthesen die Haltung verbessern und unwillkürliche Bewegungen der oberen und unteren Gliedmaßen verringern (Blair et al. 1995; Gormley, et al. 2000). Es sind viele Knöchel-Fuß-Orthesen erhältlich und die Wahl der Verwendung eines bestimmten Typs kann durch biomechanische Ausrichtung und Gangmuster bestimmt sein (Rodda et al. 2004). Serien-Gipsbehandlung wird ebenfalls als Teil eines Gesamtbehandlungsprogramms für Spastizität angewendet. Das Ziel des Gipsverbands ist die Dehnung von Muskeln, d. h. ein Prozess, der Wachstum stimuliert (Woo 2001). Es wurde festgestellt, dass Gipsverbände den Muskeltonus, Fußkontakt beim Gehen und das passive Bewegungsspektrum verbessert (Cottalorda et al. 2000; Watt et al. 1986), obwohl wiederholter Gipsverband im Normalfall erforderlich ist, um den Nutzeffekt zu erhalten (Watt et al. 1986). Bei vielen Kindern bestehen Wadenmuskelspastizität und Kontraktur gleichzeitig. Ein Gipsverband kann dann nach einer Injektion von BoNT des Typs A in die Wade verwendet werden. Gipsverband nach Injektion von BoNT des Typs A wird besser toleriert und ist wirksamer und ist für einen kürzeren Zeitraum erforderlich im Vergleich zum Gipsverband ohne vorherige Injektion von BoNT des Typs A (Boyd und Graham 1997). Pharmakologische BehandlungOrale AntispastikaMehrere orale Medikamente sind zur Behandlung generalisierter Spastizität erhältlich. Orale Mittel sind vielleicht am nützlichsten zur Behandlung einer diffusen Verteilung der Muskelüberaktivität unter Beteiligung vieler Muskeln im ganzen Körper vor der Entwicklung fixierter Fehlbildungen und Haltungen, die von einem Muskelungleichgewicht zwischen Agonisten und Antagonisten herrühren. Mehrere Medikamente—darunter Diazepam (Valium ®) und Baclofen (Lioresal ®)—wirken auf der Gehirn- und Wirbelsäulenebene, um die inhibitorische Neurotransmission an den GABA (Gammaaminobuttersäure)-Rezeptoren zu agonisieren (Abbruzzese 2002). Tizanidin (Zanaflex®), ein 2-adrenergischer Agonist, ist ein weiteres häufig verwendetes Antispastikum (Abbruzzese 2002). Weitere sekundäre Medikamente umfassen Tiagabin, Cyproheptadin, Clonidin, Lamotrigin und Gabapentin. Diese oralen Antispastika sind im Allgemeinen nur marginal wirksam (Pirpiris und Graham 2001; Abbruzzese 2002). Oftmals treten bei Patienten bei Erreichen einer wirksamen Dosis Komplikationen auf, z.B. Sedierung, Atemnot, Hypotonie, Bradykardie, Entzugserscheinungen und verminderte orale Sekretion (Pirpiris und Graham 2001;.Gracies, et al. 1997b) Dantrolen (Dantrium ®) hemmt die Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in der Muskelfaser und entkoppelt somit Erregung von Kontraktion (Krause, et al. 2004). Die potentiellen Nebenwirkungen dieses Medikaments sind Hepatoxizität, Muskelschwäche, Diarrhoe, leichte Benommenheit, Parästhesien und gelegentlich Dysphagie (Pirpiris und Graham 2001; Gracies, et al. 1997b).Trihexphenidyl (Artane ®) (Hoon, et al. 2001), Levodopa (Sinemet ®) (Brunstrom, et al. 2000) und andere Medikamente haben verschiedene Wirksamkeitsgrade in der Behandlung von Dystonie bei Kindern mit ZP gezeigt. Die Behandlung chronischer Spastizität oder Dystonie mit oralen Medikamenten ist bei Kindern mit ZP wegen der generalisierten Effekte und damit verbundenen Sicherheits- und Verträglichkeitsprobleme selten praktikabel (Pirpiris and Graham 2001;.Gracies et al. 1997b). Aber die Behandlung akuter Exazerbationen von Hypertonie mit oralen Mitteln ist sehr nützlich, insbesondere nach orthopädischen Operationen (Pirpiris und Graham 2001). ChemodenervationChemodenerveration bezieht sich auf die fokale oder multifokale chemische Unterbrechung des Flusses der Nervenimpulse an die Muskeln. Phenol und Alkohol wirken neurolytisch, während BoNT die Acetylcholinfreisetzung aus den Motorneuronen selektiv verhindert. Durch die Reduktion lokaler spastischer Muskelkontraktionen tragen diese Chemodenervationsmittel zur Verbesserung der Gliedposition und/oder -funktion bei. Phenol und AlkoholBei Injektion an den motorischen Endpunkten denaturieren dehydrierter Ethylalkohol (35 % bis 98 %) und Phenol (>3 %) Protein und verursachen somit die Nekrose von Myelin, Axonen und Weichgewebeprotein (Gracies et al. 1997a). Phenol und Alkohol kann perkutan auf einen peripheren Nerv oder seinen sehr distalen motorischen Ast ("motorischer Nervenpunkt") injiziert werden. Phenol verursacht eine nicht selektive neurolytische Verletzung von Axonen aller Größen, wodurch die Übertragung von Nervenimpulsen an die Zielmuskeln wirksam blockiert wird. Wenn Phenol auf einen Nerv getropft wird, sind die Axone im Zentrum der Nervenscheide weniger betroffen und die Blockaden sind selten vollständig. Interessanterweise wird die Muskelstärke häufiger als die Dehnungsreflexe bewahrt. Da Phenol lokale anästhetische Eigenschaften hat, sieht der Kliniker eine sofortige Herabsetzung des Muskeltonus, wenn die Blockade gut ausgeführt wurde. Die längerfristige Wirkung, die durch die Proteindenaturierung verursacht wird, stellt sich einige Tage später bei Einleitung der Waller-Degeneration ein (Gracies et al. 1997a). Eine Regeneration erfolgt, und ähnlich wie bei anderen peripheren Nervenverletzungen kann ihr Verlauf zum Teil von der Länge des degenerierten Nervensegments abhängen. Eine Person mit viel Erfahrung mit Injektionen kann die erwünschten Wirkungen mit Phenolinjektionen für 2 - 6 Monate erzielen (Gracies et al. 1997a). Die Dauer der alkohol-vermittelten Chemodenervation reicht von 20 Tage (Carpenter und Seitz 1980) bis mehr als 6 Monate (Chua und Kong 2000) und hängt hauptsächlich von der Alkoholkonzentration und dem Injektionsweg ab. Gewebezerstörung kann oftmals zu Weichgewebevernarbung und -fibrose führen und wiederholte Phenolinjektionen problematisch machen. Das kann jedoch zu langfristig positiven Wirkungen auf die Muskelüberaktivität beitragen. Chemodenervation mit Phenol oder Alkohol ist weiterhin eine besonders geeignete Wahl bei schwerer Spastizität in den größten Muskeln, z.B. den Oberschenkelmuskeln. Beide Mittel können spastische Muskeln wirksam schwächen und somit die Spastizität reduzieren und den Bewegungsbereich verbessern. Obwohl Ethylalkohol und Phenol preisgünstig sind, erfordert das Injektionsverfahren normalerweise eine Vollnarkose oder tiefe Sedierung („conscious sedation“; gleichgültiger Wachzustand) zur Auffindung der motorischen Endpunkte, sowie hohe fachliche Kompetenz und Erfahrung mit Medikamentenverabreichung. Es können erhebliche Nebenwirkungen auftreten, z.B. Schmerzen an der Injektionsstelle, chronische Dysästhesie, Gewebefibrose und permanente Nervenparese. Diese Komplikationen sind besonders präsent, wenn der Alkohol oder das Phenol in einen gemischt motorischen und Sinnesnerv injiziert werden. BoNTWirkstruktur und WirkmechanismusBoNT wird durch Clostridium botulinum als Proteinkomplex, der das Neurotoxin selbst und andere nicht toxische Proteine enthält, produziert. BoNT besteht aus einer schweren 100-kDa-Kette und einer leichten 50-kDa-Kette, die durch eine einzige Disulfidbindung und nicht kovalente Wechselwirkungen verknüpft sind. Es wird als relativ inaktives einkettiges Polypeptid mit einer Molekülmasse von ca. 150 kDa synthetisiert. Die Aktivierung des Neurotoxins findet nach der proteolytischen Spaltung in schwere und leichte Ketten statt (Dolly 2003). Es gibt 7 BoNT-Serotypen (A, B, C1, D, E, F und G), wobei alle die Acetylcholinfreisetzung hemmen, obwohl ihre intrazellulären Zielproteine und Wirkungen erheblich voneinander abweichen. Wenn BoNT in ein Zielgewebe injiziert wird, bindet sich die schwere Kette des Neurotoxins an Glykoproteinstrukturen, die speziell an cholinergischen Nervenenden anzutreffen sind. Die Spezifizität dieser andockenden Glykoproteine ist die Grundlage für die hohe Selektivität von BoNT für cholinergische Synapsen. Nach der Internalisierung spaltet die leichte Neurotoxinkette ein von mehreren SNARE-Proteinen ab, die zur Bildung des SNARE*-Komplexes erforderlich sind, der die Freisetzung von Acetylcholin in die neuromuskuläre Synapse vermittelt. Die Zielproteine sind bei den BoNT-Serotypen unterschiedlich: BoNT des Typs A spaltet synaptosomal-assoziierte Proteine von 25 kDa (SNAP-25) ab (Dolly 2003) und BoNT des Typs B spaltet vesikel-assoziiertes Membranprotein (VAMP) (Dolly 2003) ab und verhindert damit das Andocken des Acetylcholinvesikels an der inneren Oberfläche der Zellmembran und die Acetylcholin-Exozytose (Abb. 3). Die resultierende vorübergehende Hemmung der Muskelkontraktion bildet die Grundlage der therapeutischen Anwendung von BoNT. BoNT-Chemodenervation wird vom Wachsen neuer Nervenenden begleitet, die eine funktionale neuromuskuläre Synapse wieder herstellen und die Rückkehr der neuromuskulären Aktivität bewirken - in der Regel innerhalb von 28 Tagen (Dolly 2003). Allmählich, in ca. 90 Tagen, kehrt die Funktionsfähigkeit der ursprünglichen Nervenenden zurück und die neu gebildeten Sprosse entwickeln sich zurück. Im Zuge der Rückkehr der Muskelüberaktivität ist oftmals eine Neuinjektion erforderlich.*Lösliches NSF (N-Ethylmaleimid-sensitiver Faktor) Attachment-Protein bindet sich begierig an einen vorgebildeten Ternärkomplex, der wiederum die Verbindung von NSF ermöglicht, daher der Begriff SNAP-Rezeptoren (SNAREs). Der SNARE-Komplex spielt eine wesentliche Rolle in der Exozytose, indem er die Vesikelmembran in enge Apposition mit der Plasmamembran bringt.
Abb. 3. BoNT-Wirkmechanismus (Rowland 2002). BoNT-Typ-A-Behandlung von Spastizität bei ZerebralpareseNur ein BoNT Typ A (BOTOX ®) und ein BoNT Typ B (MYOBLOC ®) Präparat sind zur klinischen Verwendung in den Vereinigten Staaten erhältlich. Ein weiteres BoNT Typ A (DYSPORT ®) Präparat ist zur klinischen Verwendung in Europa und an anderen Orten zugelassen. BoNT-Serotypen sind nicht gegenseitig austauschbar. Sie alle erfordern andere Einheitsdosierungen und haben unterschiedliche biochemische, pharmakologische und klinische Eigenschaften. Obwohl sie auf dem gleichen Serotyp beruhen, haben die BoNT-Produkte des Typs A unterschiedliche Formulierungen, erfordern unterschiedliche klinische Dosierungen und haben leicht unterschiedliche klinische Profile (Nussgens und Roggenkamper 1997; Aoki 2001). Kontrollierte klinische Studien sind erforderlich, um die Dosierungsempfehlungen für BoNT des Typs B für die Behandlung problematischer Muskelüberaktivität bei Kindern mit ZP zu ermitteln (Berweck und Heinen 2004). Der Großteil der klinischen Forschung und Verwendung von BoNT bei ZP und Spastizität erfolgte mit BoNT des Typs A (BOTOX ®). In den Vereinigten Staaten ist BOTOX® von der FDA (Food and Drug Administration/US-Aufsichtsbehörde für Nahrungs- und Arzneimittel) zur Verwendung in der Behandlung von Blepharospasmus, zervikaler Dystonie, Hyperhidrose, Strabismus und Glabellafalten zugelassen. BoNT des Typs B (MYOBLOC ®) ist von der FDA zur Verwendung bei zervikaler Dystonie zur Minderung der Schwere der abnormalen Kopfposition und Nackenschmerzen zugelassen. Andere mögliche Therapieanwendungen von BoNT umfassen den Einsatz in der Behandlung von Spastizität, Dystonie, spastischem Sphinkter, Tremor, myofaszialen Schmerzsyndromen, Speichelfluss („Sabbern“) und anderen Zuständen, bei denen die Änderung der Acetylcholinfreisetzung erwartungsgemäß zu einer Funktionsverbesserung führen kann (Verheyden, et al. 2001). BoNT des Typs A kann auch wirksam zur Schmerzlinderung durch Hemmung der Freisetzung von Glutamat, Substanz P und CGRP (Calcitonin-Gen-Related-Peptid) eingesetzt werden (Cui et al. 2004)—Bei all diesen handelt es sich um Neurotransmitter, die an der nozizeptiven Response beteiligt sind (Aoki 2002). Obwohl BoNT des Typs A nicht zur therapeutischen Verwendung bei Spastizität in den Vereinigten Staaten gekennzeichnet ist, wird es doch häufig zur Behandlung von fokaler Spastizität und Dystonie bei Kindern mit ZP (Berweck und Heinen 2004) eingesetzt und diese Indikation ist in mehr als 40 Ländern, darunter auch Kanada, in der Etikettierung enthalten (Koman et al. 2003). BoNT des Typs A kann potentiell als primäre Therapie für fokale Spastizität verwendet werden (Russman et al. 1997). Die Reduktion der Spastizität kann ein Neutrainieren des betroffenen Glieds erleichtern, so dass das Kind Fähigkeiten entwickeln und anpassen kann, um seine Funktion und Unabhängigkeit zu verbessern (Koman et al. 2003). Cosgrove und Graham haben die Wirkungen der intramuskulären Injektion von BoNT des Typs A im Tiermodell für Spastizität, nämlich der hereditären spastischen Lähmung bei Mäusen, untersucht. Die Injektion im spastischen Wadenmuskel (Gastrocnemius) der spastischen Maus förderte ein normales Muskelwachstum und verhütete Kontrakturen (Cosgrove and Graham 1994). Mehrere Studien haben eine Reduktion der Spastizität und eine gesteigerte Funktionsfähigkeit bei Kindern mit ZP, die mit BoNT des Typs A behandelt wurden, ergeben. Koman et al. haben die Wirkung von intramuskulär injiziertem BoNT des Typs A auf ZP-bedingte Muskelungleicheit bei 27 pädiatrischen Patienten beurteilt, die aufgrund der BoNT-Typ-A-Behandlung eine Reduktion der Spastizität in den unteren Gliedmaßen über eine Dauer von 3 - 6 Monaten beobachteten (Koman et al. 1993). Eine anschließende prospektive, dreimonatige, doppelblinde, randomisierte klinische Studie, die die kurzfristige Wirksamkeit von BoNT-Injektionen des Typs A bei 114 Kindern mit ZP und dynamischer Spitzfuß-Fehlbildung untersuchte, hat nachgewiesen, dass BoNT des Typs A die Gangfunktion verbessert (Koman et al. 2000). Die Ergebnisse von zwei randomisierten, placebokontrollierten Prüfungen untermauern die Verwendung von BoNT des Typs A zur Verminderung der Spastizität in oberen Gliedmaßen und zur Verbesserung der Funktionsfähigkeit bei Kindern mit ZP (Corry et al. 1997; Gormley, et al. 2000). BoNT des Typs A kann auch als Zusatzbehandlung für regionale oder generalisierte Spastizität verwendet werden (O-Brien 2002). Es wird auch zur Erzielung vorher festgelegter funktioneller Ziele, wie z.B. verbesserte Hygiene und Gang, eingesetzt. Injektionen mit BoNT des Typs A haben, in Kombination mit Beschäftigungstherapie, zu einer signifikant erhöhten Funktionsverbesserung im Vergleich zur ausschließlichen Beschäftigungstherapie geführt (Boyd et al. 2001). Graham et al. deuteten an, dass eine Behandlung mit BoNT des Typs A während der dynamischen Phase der motorischen Entwicklung die Wahrscheinlichkeit der Krankheitsmodifikation maximiert und hilft, eine Operation aufzuschieben, zu vereinfachen oder sie sogar ganz zu vermeiden. Eine Behandlung in späteren Jahren kann Schmerzlinderung bringen, die Pflege vereinfachen und verbessern und das Sitzen und Stehen erleichtern (Graham et al. 2000). Tabelle 3 zeigt einen Vergleich von BoNT des Typs A und Phenol, die beiden häufig verwendeten fokalen Behandlungen.
Klinische Anwendung von BoNT des Typs A in der Behandlung von Zerebralparese und SpastizitätKriterien und KontraindikationenBoNT des Typs A ist möglicherweise geeignet zur Anwendung bei Kindern mit fokaler Spastizität, die die in Kasten 3 angegebenen Kriterien erfüllen.
Die klinischen Kontraindikationen für die Verwendung von BoNT des Typs A bei Patienten umfassen (Klein 2004):
ErgebnisseZP wird durch eine nicht fortschreitende Verletzung des in der Entwicklung befindlichen zentralen Nervensystems verursacht und resultiert in verschiedenen motorischen Störungen, einschließlich Spastizität. Im Gegensatz zur kausalen und nicht fortschreitenden ZNS-Schädigung bei ZP gibt es einige Anhaltspunkte, dass die sekundäre Pathologie des Bewegungsapparates fortschreitend ist. Die optimale ZP-Therapie sollte sich auf die speziellen Beeinträchtigungen des einzelnen Patienten konzentrieren und die Arbeit eines multidisziplinären Betreuungsteams integrieren. Sie sollte eine physikalische, pharmakologische und chirurgische Behandlung mit dem Ziel der Verbesserung der spezifischen Symptome und, falls möglich, der Funktionsfähigkeit der ZP-Patienten umfassen. Mehrere klinische Studien haben eine Herabsetzung der Spastizität und erhöhte Funktionsfähigkeit bei Kindern mit ZP, die mit BoNT des Typs A behandelt wurden, aufgezeigt. BoNT des Typs A kann eine geeignete Behandlung für Kinder mit ZP und fokaler Spastizität sein, die keine fixierten Gelenk- oder Muskelkontrakturen haben. Weitere Studien sind nötig, um die angemessene Rolle von BoNT des Typs A als Bestandteil der Gesamtbehandlung von ZP zu beurteilen. LiteraturhinweiseAbbruzzese G. The medical management of spasticity. Eur J Neurol. 2002;9(suppl 1):30-34. Albany K. Physical and occupational therapy considerations in adult patients receiving botulinum toxin injections for spasticity. Muscle Nerve Suppl. 1997;6:S221-S231. Aoki KR. Botulinum toxin type A and other botulinum serotypes: a comparative review of biochemical and pharmaceutical actions. Eur J Neurol. 2001;8:21-29. Aoki KR. Physiology and pharmacology of therapeutic botulinum neurotoxins. Curr Probl Dermatol. 2002;30:107-116. Autti-Rämö I, Larsen A, Taimo A, von Wendt L. 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