The Neurotoxin Institute

Beratender Redakteur
Mark Hallett, MD
Leiter, Human Motor Control Section
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, Maryland (USA)

Einführung: Blepharospasmus

Blepharospasmus ist eine fokale Dystonie, die durch eine übermäßige unwillkürliche Kontraktion der M. orbicularis oculi gekennzeichnet ist und die zu repetitivem Lidschlag oder anhaltender Schließung der Augenlider führt. In schweren Fällen kann eine tonische Augenlidschließung zu Erblindung führen und eine erhebliche negative Auswirkung auf die Lebensqualität des Patienten haben (Langlois et al., 2003; Hallett, 2002). Die Unfähigkeit, die Augen zu öffnen, kann ebenfalls als Folge einer Insuffizienz der Lidhebermuskelaktivierung („Apraxie der Augenlidöffnung“) auftreten. Der primäre, essentielle oder idiopathische Blepharospasmus, oft als benigner essentieller Blepharospasmus bezeichnet, steht nicht mit einer bekannten Ätiologie in Verbindung (Hallett, 2002). Blepharospasmus tritt spontan auf, kann aber auch durch Exposition gegenüber hellem Licht, durch Fernsehen, Lesen, Autofahren oder Müdigkeit ausgelöst werden. Kontraktionen können durch sensorische Tricks, z. B. Berühren der Stirn oder Augenbrauen oder Sprechen, gemindert werden (Langlois et al., 2003; Defazio und Livrea, 2004). Blepharospasmus kann allein auftreten oder von einer Dystonie der unteren Gesichtshälfte oder des Kiefers (Meige-Syndrom) oder anderen fokalen Dystonien, wie z. B. zervikale Dystonie (spastischer Schiefhals od. Torticollis spasmodicus) begleitet sein (Hallett, 2002).

Blepharospasmus ist eine chronische, fortschreitende und häufig behindernde Störung, deren Beginn in der Regel im fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt liegt (Hallett, 2002; Defazio und Livrea, 2004). In ihrer Besprechung veröffentlichter epidemiologischer Daten kamen Defazio und Livrea zu dem Ergebnis, dass grobe Schätzungen von einer Prävalenz im Bereich von 16 bis 133 pro Million ausgehen (Defazio und Livrea, 2002). Die Wahrscheinlichkeit, von dieser Störung betroffen zu sein, ist bei Frauen zweimal so hoch wie bei Männern, und Frauen sind typischerweise bei Beginn der Störung älter (Hallett, 2002; Defazio und Livrea, 2002). Ein Kopftrauma mit Bewusstlosigkeit in der Krankengeschichte, Dystonie in der Familienanamnese und Augenerkrankung in der Krankengeschichte können das Risiko der Entwicklung eines Blepharospasmus ebenfalls erhöhen (Defazio und Livrea, 2002). Als weitere Risikofaktoren für die Ausbreitung einer Dystonie auf andere Muskeln gelten ein höheres Alter bei Beginn, weibliches Geschlecht und Kopf-/Gesichtstrauma in der Krankengeschichte (Defazio und Livrea, 2002). Die Ursachen eines sekundären Blepharospasmus umfassen erworbene Störung (z. B. entzündungs- oder gefäßbedingte Stammhirnläsionen) oder, weniger häufig, vererbte Stoffwechselstörungen/neurodegenerative Störungen, wie z. B. Wilson-Krankheit, Huntington-Krankheit, und Parkinsonstörungen, bei denen Blepharospasmus ein neurologisches Signal der Erkrankung oder der Behandlung mit dopaminergischen Medikamenten sein kann (Defazio und Livrea, 2004).

Aktuelle Therapieansätze

Das Ziel der Blepharospasmusbehandlung ist die Verringerung oder gänzliche Verhinderung ungewollter, wiederholter Zwangsschließung der Augenlider. BoNT (Botulinumneurotoxin), das 1989 zur Blepharospasmusbehandlung zugelassen wurde, ist heute die Therapie der Wahl für diese Störung (Hallett, 2002; Defazio und Livrea, 2004). Die BoNT-Therapie ist hochwirksam bei Patienten mit Spasmus des M. orbicularis und sie kann ohne Wirkungsverlust über viele Jahre angewandt werden (Hallett, 2002; Defazio und Livrea, 2004). Eine Apraxie der Augenlidöffnung ist viel schwieriger zu behandeln als Blepharospasmus, doch bei manchen Patienten mit Apraxie der Augenlidöffnung stellt sich nach BoNT-Injektionen eine Verbesserung des Zustands ein, besonders wenn die Apraxie der Augenlidöffnung durch Blepharosphasmus ausgelöst wird (Forget et al., 2002). Patienten mit einer unwillkürlichen Hebemuskelhemmung, die allein oder in Verbindung mit Blepharospasmus auftritt, sprechen weniger auf BoNT an (Aramideh et al., 1994; Aramideh et al., 1995; Forget et al. 2002).

Bei der Minderheit von Patienten, die BoNT-therapierefraktär sind, umfassen die Behandlungsalternativen Trihexyphenidyl, Clonazepam, Baclofen und Tetrabenazin (Balash und Giladi, 2004; Defazio und Livrea, 2004), obwohl diese jedoch im Allgemeinen nicht besonders wirksam sind. Patienten, die unempfindlich gegen diese Medikamente sind, kommen für eine Myektomie der Augenlid-Streckmuskeln in Frage (Hallett, 2002; Defazio und Livrea, 2004).

Wirkungsmechanismus von BoNT bei Blepharospasmus

Die Wirkung von BoNT bei Blepharospasmus ist hauptsächlich auf die Muskelentspannung zurückzuführen, die in Folge der Hemmung der Acetylcholinfreisetzung an der neuromuskulären Synapse auftritt. Der erste Einsatz von Neurotoxinen zur Behandlung von Augenbewegungsstörungen wurde in einer Tierstudie Anfang der 1970er Jahre berichtet, wo sich gezeigt hatte, dass die Injektion von niedrigen Dosen von neurotoxischen Mitteln in die extraokulären Muskeln unter elektromyographischer Kontrolle die Aktivität der hyperaktiven Muskeln verringerte (Calace et al., 2003). Dieser Befund gab den Impuls für anschließende Studien am Menschen mit BoNT des Typs A (produziert als BOTOX® von Allergan, Inc., Irvine, CA, und Dysport® von Ipsen, Slough, Großbritannien) bei Augenbewegungsstörungen, insbesondere Blepharospasmus. Frühe Studien untersuchten die Aktivität von BoNT bei Patienten mit Blepharosphasmus unter Einsatz von Einzelfaserelektromyographie (SFEMG), des Muskel- und Nervensummenpotentials (CMAP/compound muscle action potential) des M. orbicularis (gemessen durch Stimulation des Gesichtsnervs), Blinzelreflex und Blinzelreflex-Recovery-Kurve (Girlanda et al., 1996). Diese Messungen wurde vor der Injektion und in Woche 1, 2 und 4 nach unilateraler BoNT-Injektion ausgeführt. Das Muskel- und Nervensummenpotential (CMAP/compound motor action potential) des Gesichtsmuskels nach der Injektion nahm bilateral ab und die Einzelfaserelektromyographie (SFEMG) zeigte bilateral eine abnorme neuromuskuläre Synapsenfunktion an. Die Erregbarkeitskurve des Blinzelreflexes wurde durch die Therapie nicht verändert. Diese Ergebnisse bestätigten die Wirkungen von BoNT an der neuromuskulären Synapse und lieferten den Nachweis für bilaterale klinische und neurophysiologische Effekte im Anschluss an die unilaterale Verabreichung, vermutlich infolge der lokalen Verbreitung des Toxins (Girlanda et al., 1996).

Klinische Daten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BoNT in der Behandlung von Blepharospasmus wurde in einer geringen Zahl von doppelblinden Studien und einer beträchtlichen Anzahl von offenen Therapiekontrollstudien nachgewiesen. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie von Jankovic und Orman hat die positiven Wirkungen von BoNT des Typs A (BOTOX®, damals als Oculinum bekannt) bei 11 Patienten mit Blepharospasmus nachgewiesen (Jankovic und Orman, 1987). Diese Studie ergab, dass alle Patienten mit Blepharospasmus nach insgesamt 14 Serien von BoNT-Injektionen eine 72%ige Verbesserung im Vergleich zur Baseline beim Schweregradindex (0 = abwesend, 4 = am schwersten) zeigten. Die mittlere Dauer der nützlichen Wirkung lag bei 12,5 Wochen. Bei Patienten, die ein Placebo erhielten, trat keine Verbesserung auf.

Beobachtungen von Jost und Kohl zufolge ist die Gesamtzahl der Patienten, die im Rahmen von randomisierten kontrollierten Studien geprüft wurden, zwar klein, aber die Ergebnisse waren studienübergreifend übereinstimmend und im Einklang mit den positiven Ergebnissen von Open-Label-Studien (Jost und Kohl, 2001). Eine Schwachstelle, die bei manchen dieser klinischen Prüfungen angemerkt wird, ist die Aufnahme von Patienten mit Blepharospasmus und Patienten mit Hemispasmus facialis ohne klare Abgrenzung dieser beiden Störungen. Obwohl Jost und Kohl zu dem Ergebnis kamen, dass Blepharospasmus für eine evidenzbasierte medizinische Klassifikation Ia (systematische Auswertung randomisierter klinischer Prüfungen mit Homogenität unter den Prüfungen) qualifiziert ist, liegen nur drei Klasse-I-Studien mit nur 22 Patienten vor (Tabelle 1).

Tabelle 1. Klasse-1-Studien, die die Wirksamkeit der Behandlung von Blepharospasmus mit BoNT des Typs A aufzeigen

*Die BOTOX® Formulierung war zum Zeitpunkt der Durchführung dieser Studien als Oculinum bekannt.

Eine jüngste systematische Auswertung von Costa et al. ergab keine randomisierten kontrollierten Prüfungen mit einer ausreichenden Anzahl Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten. Die Autoren kamen daher zu dem Ergebnis, dass die Verwendung von BoNT zur Behandlung von Blepharospasmus nicht durch Daten hoher Qualität untermauert wird, dass diese Studien aber doch aufgezeigt haben, dass BoNT des Typs A wirksam und sicher zur Behandlung von Blepharospasmus ist und bei 90 % der Patienten eine positive Wirkung zeigt. Sie merken weiterhin an, dass placebokontrollierte Prüfungen der Blepharospasmus-Behandlung mit BoNT des Typs A aufgrund dieses beträchtlichen Wirkungsumfangs praktisch nicht durchführbar und möglicherweise unethisch sind (Costa et al., 2005).

Mehrere Studien haben die wirksame BoNT-Dosis für Blepharospasmus beurteilt. In einer nicht kontrollierten Open-Label-Studie wurden 115 Patienten mit zervikaler Dystonie, Blepharospasmus oder Hemispasmus facialis über einen Zeitraum von 2 Jahren behandelt, um die Effekte einer Niedrigdosis-BoNT-Behandlung zu evaluieren (Rollnik et al., 2000). BOTOX® wurde in 20 ml 0,1%iger Albuminlösung verdünnt, um eine Konzentration von 25 ME/ml zu erhalten. Die mittlere Dauer der positiven Wirkungen betrug 11,7 Wochen und die patientenseitig beurteilte globale klinische Verbesserung betrug 2,7 Punkte auf einer Skala von 0 bis 4. Eine Studie, die die qualitativen Veränderungen aufgrund einer BOTOX® Behandlung im Zeitverlauf untersuchte, ergab, dass das mittlere Intervall der Symptomlinderung länger war bei einer niedrigen Dosis (4,0 Monate, 16 E) als bei einer hohen Dosis (3,2 Monate; 24,2 E) (Snir et al., 2003). In einer krankenhausbasierten Studie mit 215 Injektionen von BoNT des Typs A bei Patienten mit fokalen Dystonien waren die niedrigsten Dosisgaben von Dysport bei Patienten mit Blepharospasmus (122 E) und Graphospasmus (92,5 E) erforderlich, während eine Dosis von über 500 E bei Patienten mit generalisierter Dystonie erforderlich war. Die beste Behandlungs-Response wurde bei Patienten mit Blepharospasmus (>98 %) und Hemispasmus facialis (97 %) beobachtet, während Patienten mit generalisierter Dystonie die schwächste Response zeigten (Gupta et al., 2003).

Die Langzeitwirksamkeit von BoNT bei der Behandlung von Blepharospasmus wurde ebenfalls untersucht. Jankovic und Schwartz analysierten die Langzeiteffekte von wiederholten BoNT (BOTOX®)-Behandlungen bei 42 Patienten mit Blepharospasmus, die sich mindestens 5 verschiedenen Behandlungssitzungen unterzogen. Die therapeutische Gesamtdosis und der Spitzenwirksamkeitswert waren konstant im Zeitverlauf, wobei jedoch die Wirkungsdauer über Zeit zunahm und die Häufigkeit der Nebenwirkungen abnahm. Sie folgerten, dass eine chronische Behandlung nicht mit einer Abnahme des Nutzens verbunden war und dass sich die Wirksamkeit mit wiederholten Behandlungen leicht verbessern lässt (Jankovic und Schwartz, 1993).

Im Rahmen einer Langzeit-Anschlussstudie neueren Datums wurden Daten von 235 Patienten, die mit BoNT (BOTOX®) für eine Reihe von verschiedenen Bewegungsstörungen und Dystonien, einschließlich Blepharospasmus, über einen Zeitraum von 10 Jahren behandelt wurden, analysiert (Hsiung et al., 2002). Nach 5 Jahren und insgesamt 2616 Behandlungszyklen wurde ein erheblicher klinischer Nutzen bei 90 % der Patienten mit Blepharospasmus, 88 % mit Hemispasmus facialis, 63 % mit zervikaler Dystonie, 100 % mit Kieferschlussdystonie und Dystonie der unteren Gliedmaßen und 56 % mit Graphospasmus beobachtet. Es gab einen Anstieg der Patientenzufriedenheit nach 5 Jahren Behandlung, mit einem Nutzen von 75,8 % und einer Wirkung, die bei manchen Patienten über 10 Jahre erhalten blieb. Die häufigsten Gründe für einen Behandlungsabbruch waren die Entwicklung einer primären Resistenz (definiert als weniger als 25 % Verbesserung nach 2 oder 3 aufeinander folgenden Prüfungen mit steigenden Dosen von BoNT des Typs A) bei 9,1 % der Patienten und Entwicklung einer sekundären Resistenz (definiert als Erzielung einer Verbesserung von mindestens 50 % für mindestens 2 Behandlungszyklen, gefolgt von weniger als 25 % Verbesserung nach 2 oder mehr anschließenden Behandlungszyklen) bei 7,5 % der Patienten. Unerwünschte Wirkungen, die meist geringfügig waren, umfassten Dysphagie, Schmerzen und Hämatome und waren die Ursache für den Abbruch bei 1,3 % der Patienten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit nach langen Behandlungszeiträumen gut erhalten blieben.

Eine andere Studie, die die Langzeiteffekte von BoNT des Typs A (BOTOX®) bei Blepharospasmus untersuchte, folgte 168 Patienten im Zeitraum von 1980 bis 2001 (Calace et al., 2003). Insgesamt 1264 Behandlungszyklen (Bereich: 1-41 Zyklen pro Patient) wurden während des Studienzeitraums durchgeführt. Insgesamt 93 % der Patienten berichteten eine Verbesserung nach der Behandlung, wobei die mittlere Verbesserungsdauer 3,6 Monaten betrug (Bereich: 0-16 Monate). Bei drei Patienten (1,7 %) kam es zu einer völligen Remission der Spasmen. Zwölf Patienten (7 %), die mehr als 14 Behandlungen unterzogen und über 10 Jahre oder mehr verfolgt wurden (Bereich: 10-18 Jahre), zeigten keine Reduktion der Dauer der Erleichterung im Zeitverlauf, was bewies, dass die BoNT-Therapie langfristig wirksam ist. Alle Nebenwirkungen waren lokal beschränkt.

Es wird angenommen, dass die Position der Injektionsstellen um den M. orbicularis einen Einfluss auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von BoNT Typ A hat (Cakmur et al., 2002). Ein breites Spektrum von Injektionsverfahren wurde dokumentiert, aber es gibt kein Standard-Behandlungsprotokoll. Im typischen Fall werden die Injektionen im oberen Augenlid über der Augenbraue medial und lateral und im unteren Augenlid lateral vorgenommen, um den orbital-präseptalen Teil des Orbikularis zu schwächen. Um den prätarsalen Teil des M. orbicularis zu schwächen, wird BoNT subkutan in der Mitte des oberen Augenlids nahe der Wimpernlinie injiziert (Defazio und Livrea, 2004) (Abb. 1 und 2). Eine Studie von Cakmur et al. verglich die Wirkung verschiedener Injektionsstellen auf die Behandlung unwillkürlicher Augenlidschließung mit BoNT des Typs A (BOTOX®). Patienten mit Blepharospasmus, die prätarsale Injektionen mit BoNT des Typs A erhielten, zeigten eine höhere Response-Rate und eine längere Dauer der maximalen Response (97 % Response; Dauer der maximalen Response: 11,4 Wochen) als die Patienten, die präseptale Injektionen erhielten (90 % Response; Dauer der maximalen Response: 8,2 Wochen). Weiterhin traten größere Nebenwirkungen (z. B. Ptose) weniger häufig bei prätarsalen Injektionen als bei präseptalen Injektionen auf. Diese Studie war durch den Umstand beschränkt, dass sie nicht prospektiv oder verblindet war. Trotzdem spricht sie dafür, dass die BoNT-Wirksamkeit durch die Lage der Injektionsstelle beeinflusst wird (Cakmur et al., 2002). Da BoNT sich von der Injektionsstelle in das umliegende Gewebe ausbreiten kann, wird empfohlen, Injektionsdosis und -volumen so zu wählen, dass bestimmte Teile des Orbikularismuskels geschwächt werden und gleichzeitig die Ausbreitung in die nahe gelegenen Muskeln begrenzt wird (Defazio und Livrea, 2004).

Die große Mehrheit der Studien zur Wirkung von BoNT in der Blepharospasmusbehandlung erfolgten mit Serotyp A, wobei eine ähnliche Wirksamkeit und Wirkungsdauer mit verschiedenen Typ-A-Präparaten beobachtet wurden. Das Verhältnis der Einheiten von Dysport und BOTOX® für eine ähnliche Wirksamkeit ist 4:1. Zu diesem Ergebnis gelangten die Autoren zweier Studien, die die beiden erhältlichen Formulierungen von BoNT des Typs A zur Behandlung von Blepharospasmus untersuchten (Tabelle 2).

Tabelle 2. Vergleich der Formulierungen von BoNT des Typs A zur Behandlung von Blepharospasmus.

Eine begrenzte Anzahl von Studien haben die Wirksamkeit anderer BoNT-Serotypen untersucht. Colosimo et al. berichteten vor kurzem über eine Open-Label-Pilotstudie zu BoNT des Typs B (Myobloc®; Solstice Neurosciences, Malvern, PA) mit 13 Patienten mit Blepharospasmus, die positive Reaktionen auf BoNT des Typs A (Colosimo et al., 2003) gezeigt hatten. Von 13 Patienten beurteilten 5 die Wirksamkeit von BoNT des Typs B als höher im Vergleich zu BoNT des Typs A und sie entschieden sich für die Fortsetzung der Behandlung mit Typ B. BoNT des Typs B wurde im Allgemeinen gut toleriert, wobei Schmerzen bei der Injektion als die häufigste Nebenwirkung berichtet wurde. BoNT des Typs B ist zur Behandlung von Blepharospasmus nicht zugelassen. Weitere Studien sind erforderlich, um seine Wirksamkeit und Sicherheit zu ermitteln.

Antikörperproduktion

Eine potentielle Folge der Langzeittherapie mit BoNT ist die Entwicklung einer Immunreaktion gegen das Toxin. Die Literatur zur Häufigkeit von Antikörpern bei mit BoNT behandelten Patienten enthält widersprüchliche Angaben zu diesem Thema. Ein Vergleich von Studien ist aufgrund der Variabilität der zur Titration von Antikörpern verwendeten Methoden schwierig (Calace et al., 2003); die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Antikörpern scheint höher zu sein bei höheren Dosen und Regimen, bei denen die Injektionen häufiger als alle 3 Monate vorgenommen werden (Langlois et al., 2003). Da die Behandlungsdosis für Blepharospasmus relativ gering ist, ist die Auswirkung der Antikörperentwicklung auf die klinische Wirksamkeit der Behandlung für diese Indikation praktisch null (Defazio und Livrea, 2004). Es scheint, dass bei der neuen Formulierung von BOTOX® der Antigenproteingehalt reduziert ist und Antikörper gegen Botulinumtoxin weniger problematisch sind (Scott, 2004; Langlois et al., 2003).

Neuere Entwicklungen und Zukunftsaussichten

Blepharospasmus steht eindeutig im Zusammenhang mit anderen Dystonien und viele Patienten mit Blepharospasmus haben noch andere unwillkürliche Spasmen, bei denen es sich scheinbar um Dystonien handelt. Der Beitrag des genetischen Hintergrundes zur Ätiologie von Blepharospasmus ist ein Bereich, der weiterer Untersuchungen bedarf, insbesondere im Hinblick auf die steigenden epidemiologischen Belege für die Wahrscheinlichkeit, dass eine fokale Dystonie mit Beginn im Erwachsenenalter die Folge einer autosomalen dominanten genetischen Störung mit einer merklich reduzierten Penetranz ist (Defazio und Livrea, 2004; Defazio und Livrea, 2002).

In einer kürzlich durchgeführten Untersuchung zur Klarstellung der Rolle von Abnormalitäten bei der Dopamin-Neurotransmission in der Erzeugung von dystonischen Bewegungen wurden allelische Assoziationen im Rahmen der Therapiekontrolle bei Patienten mit Blepharospasmus untersucht. Dabei wurden Polymorphismen im Dopaminrezeptor und Transporter-Gen als Marker verwendet (Misbahuddin et al., 2002). Das Ergebnis war eine signifikante Assoziation von Allele 2 eines DRD5-Dinucleotid-Repeats mit Blepharospasmus, was eine mögliche Funktion dieses Rezeptors in seiner Pathogenese nahe legt.

Zusätzlich zu einem erhöhten Verständnis der Pathophysiologie von Blepharospasmus umfassen andere Bereiche laufender Untersuchungen mögliche Strategien zur Reduktion des Risikos der Antikörperproduktion, was zu Behandlungsversagen führen kann, und eine Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit anderer Botulinumtoxin-Serotypen, einschließlich Typ B, welches zurzeit zur Behandlung von zervikaler Dystonie zugelassen ist.

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